Особенности течения эпилепсии при нейрофиброматозе I типа

Нейрофиброматоз I типа — наследственное нейрокожное заболевание с частотой встречаемости 1/2000–4000 новорождённых. Одним из неврологических проявлений заболевания является эпилепсия, однако данные о её частоте, патогенезе и подходах к терапии до конца не изучены.

В работе обобщаются современные данные о патогенезе, клинических особенностях, диагностике и лечении эпилепсии при нейрофиброматозе I типа на основе анализа литературы и результатов собственного проспективного наблюдения пациентов.

В статье представлены данные анализа современной литературы по проблеме эпилепсии при нейрофиброматозе I типа, включая сведения о молекулярных механизмах («второй удар», гиперактивация путей Ras/Raf/MAPK и PI3K-mTOR), а также результаты проспективного наблюдения 724 пациентов с нейрофиброматозом I типа (возраст от 1 года до 19 лет) за период 2021–2026 годов. По данным литературы, распространённость эпилепсии при нейрофиброматозе I типа варьирует от 4% до 14%, преобладают фокальные приступы (до 83%). В собственной когорте (n=724) эпилептиформная активность зарегистрирована в 34 (4,7%) случаях, из них эпилепсия диагностирована у 28 (82,4%). У пациентов с эпилепсией (n=28) преобладали фокальные приступы (82,1%), из них структурные изменения по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлены лишь в 14,3% случаев, что согласуется с международными данными. Ремиссия достигнута у 67,9% пациентов. В статье представлен клинический случай пациента в возрасте 14 лет с нейрофиброматозом I типа, плексиформными нейрофибромами и фокальной эпилепсией с фотосенситивностью.

Эпилепсия при нейрофиброматозе I типа встречается относительно редко, но для уточнения диагноза и определения подходов к терапии требуются обязательные дополнительные методы обследования, такие как МРТ и видео-ЭЭГ мониторинг. В патогенезе сочетаются структурные изменения (глиомы, кортикальные дисплазии, склероз гиппокампа) и молекулярная дисфункция нейронов вследствие гиперактивации путей Ras-MAPK и PI3K-mTOR. Прогноз в целом благоприятный, в большинстве случаев удаётся достигнуть клинической ремиссии. При фармакорезистентных формах эпилепсии рассматриваются возможности хирургического лечения. Пациенты с негативной МРТ являются потенциальными кандидатами для патогенетической терапии MEK-ингибиторами.

1. Multidisciplinary Diagnosis and Treatment Collaboration Group for Neurofibromatosis Type of China Alliance for Rare Diseases. Guidelines for the multidisciplinary diagnosis and treatment of neurofibromatosis type 1 (2023 version). J Rare Dis. 2023;2(2):210-230. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2023.02.009

2. Almuqbil M, Alshaikh FY, Altwayri W, et al. Epidemiology and outcomes of Neurofibromatosis type 1 (NF-1): multicenter tertiary experience. J Multidiscip Healthc. 2024;17:1303-1314. doi: 10.2147/JMDH.S454921

3. Ren Y, Hu W, Su S, et al. Recent advances of epilepsy associated with neurofibromatosis type 1. Front Neurol. 2025;16:1640309. doi: 10.3389/fneur.2025.1640309

4. Nix JS, Blakeley J, Rodriguez FJ. An update on the central nervous system manifestations of neurofibromatosis type 1. Acta Neuropathol. 2020;139(4):625-641. doi: 10.1007/s00401-019-02002-2

5. Faidi R, Reid AY. Early-life immune activation is a vulnerability factor for adult epileptogenesis in neurofibromatosis type 1 in male mice. Front Neurol. 2024;15:1284574. doi: 10.3389/fneur.2024.1284574

6. Bernardo P, Cinalli G, Santoro C. Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature. Childs Nerv Syst. 2020;36(10):2333–2350. doi: 10.1007/s00381-020-04710-7

7. Sabetghadam A, Wu C, Liu J, et al. Increased epileptogenicity in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Exp Neurol. 2020;331:113373. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113373

8. Ostendorf AP, Gutmann DH, Weisenberg JL. Epilepsy in individuals with neurofibromatosis type 1. Epilepsia. 2013;54(10):1810–1814. doi: 10.1111/epi.12348

9. Pecoraro A, Arehart E, Gallentine W, et al. Epilepsy in neurofibromatosis type 1. Epilepsy Behav. 2017;73:137–141. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.05.011

10. Santoro C, Bernardo P, Coppola A, et al. Seizures in children with neurofibromatosis type 1: is neurofibromatosis type 1 enough? Ital J Pediatr. 2018;44(1):41. doi: 10.1186/s13052-018-0477-x

11. Barba C, Jacques T, Kahane P, et al. Epilepsy surgery in Neurofibromatosis type 1. Epilepsy Res. 2013;105(3):384–395. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.021

12. Khoshkhoo S, Wang Y, Chahine Y, et al. Contribution of somatic Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase variants in the hippocampus in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy. JAMA Neurol. 2023;80(6):578–587. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.0473

13. Pekmezci M, Villanueva-Meyer JE, Goode B, et al. The genetic landscape of ganglioglioma. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z

14. Rizwan G, Sabetghadam A, Wu C, et al. Increased seizure susceptibility in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Epilepsy Res. 2019;156:106190. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.106190

15. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506–1513. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5

16. Zuberi SM, Wirrell E, Yozawitz E, et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022;63(6):1349–1397. doi: 10.1111/epi.17239

17. Cui Y, Costa RM, Murphy GG, et al. Neurofibromin regulation of ERK signaling modulates GABA release and learning. Cell. 2008;135(3):549–560. doi: 10.1016/j.cell.2008.09.060

18. Oliveira AF, Yasuda R. Neurofibromin is the major ras inactivator in dendritic spines. J Neurosci. 2014;34(3):776–783. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3096-13.2014

19. Moutal A, Dustrude ET, Khanna R. Sensitization of ion channels contributes to central and peripheral dysfunction in Neurofibromatosis type 1. Mol Neurobiol. 2017;54(5):3342–3349. doi: 10.1007/s12035-016-9907-1

20. Wang Y, Brittain JM, Wilson SM, et al. Altered calcium currents and axonal growth in nf1 haploinsufficient mice. Transl Neurosci. 2010;1(2):106–114. doi: 10.2478/v10134-010-0025-8

21. DeClue JE, Papageorge AG, Fletcher JA, et al. Abnormal regulation of mammalian p21ras contributes to malignant tumor growth in von Recklinghausen (type 1) neurofibromatosis. Cell. 1992;69(2):265–273. doi: 10.1016/0092-8674(92)90407-4

22. Hébert J, De Santis RJ, Daniyal L, et al. Epilepsy in neurofibromatosis type 1: prevalence, phenotype, and genotype in adults. Epilepsy Res. 2024;202:107336. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2024.107336

23. SorrenНФtino U, Bellonzi S, Mozzato C, et al. Epilepsy in NF1: epidemiologic, genetic, and clinical features. A monocentric retrospective study in a cohort of 784 patients. Cancers (Basel). 2021;13(24):6336. doi: 10.3390/cancers13246336

24. Serdaroglu E, Konuskan B, Oguz KK, et al. Epilepsy in neurofibromatosis type 1: diffuse cerebral dysfunction? Epilepsy Behav. 2019;98(Pt A):6–9. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.06.022

25. Pemov A, Li H, Patidar R, et al. The primacy of NF1 loss as the driver of tumorigenesis in neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Oncogene. 2017;36(22):3168–3177. doi: 10.1038/onc.2016.464

26. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, et al. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Epilepsia. 2011;52(3):e7–e11. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.02981.x

27. Genzer Y, Dadon M, Burg C, et al. Ketogenic diet delays the phase of circadian rhythms and does not affect AMP-activated protein kinase (AMPK) in mouse liver. Mol Cell Endocrinol. 2015;417:124–130. doi: 10.1016/j.mce.2015.09.012

28. Wilson BN, John AM, Handler MZ, Schwartz RA. Neurofibromatosis type 1: new developments in genetics and treatment. J Am Acad Dermatol. 2021;84(6):1667–1676. doi: 10.1016/j.jaad.2020.07.105

29. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430–1442. doi: 10.1056/NEJMoa1912735

30. Cantor E, Meyer A, Morris SM, et al. Dose-dependent seizure control with MEK inhibitor therapy for progressive glioma in a child with neurofibromatosis type 1. Childs Nerv Syst. 2022;38(11):2245–2249. doi: 10.1007/s00381-022-05571-y

31. Barrière S, Faure-Conter C, Leblond P, et al. Antiseizure effect of MEKinhibitor in a child with neurofibromatosis type 1-developmental and epileptic encephalopathy and optic pathway glioma. Epileptic Disord. 2024;26(1):133–138. doi: 10.1002/epd2.20180

32. Wu F, Ji XN, Shen MX, et al. Clinical characteristics of epileptic seizure in neurofibromatosis type 1 in 15 cases. (In Chinese). Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2023;61(12):1124–1128. doi: 10.3760/cma.j.cn112140-20230829-00146