Внутрисемейный полиморфизм клинической симптоматики у пациентов с болезнью Ниманна–Пика, тип А

Обоснование. Болезнь Ниманна–Пика, тип А (БНП, тип А) является наиболее тяжёлой формой дефицита кислой сфингомиелиназы — редкого наследственного заболевания, обусловленного биаллельными патогенными вариантами в гене SMPD1. С 2023 года для лечения пациентов с болезнью Ниманна–Пика в России применяется ферментная заместительная терапия препаратом олипудаза альфа, которая, однако, не изменяет прогноз течения для неврологических форм. Единственным эффективным видом помощи при системных проявлениях заболевания у пациентов с БНП, тип А наряду с симптоматической терапией является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Ранняя лабораторная диагностика играет решающую роль для своевременной постановки диагноза и назначения терапии у пациентов с этой формой заболевания.

Цель исследования — описать внутрисемейный полиморфизм клинической симптоматики БНП, тип А на примере двух сибсов из одной семьи.

Материалы и методы. Клиническое наблюдение и диагностика проводились на базе ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России в одной семье. Активность кислой сфингомиелиназы измерялась в сухих пятнах крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС); нуклеотидные варианты в гене SMPD1 выявлялись методом секвенирования по Сэнгеру. Семейный сегрегационный анализ был выполнен для восьми членов семьи.

Результаты. Диагностика пробанда выявила значительное снижение активности кислой сфингомиелиназы в сухих пятнах крови пациента, а также наличие биаллельных каузальных вариантов c.996del (p.Phe333Serfs*52) и c.1252C>T (p.Arg418*) в гене SMPD1, унаследованных от родителей. Диагностика больного сибса была выполнена уже на вторые сутки жизни, подтвердив тем самым лабораторный диагноз БНП, тип А. В результате своевременно установленного диагноза назначена трансплантация костного мозга, определившая дальнейший прогноз для жизни ребёнка.

Заключение. На примере двух сибсов из одной семьи продемонстрирован полиморфизм клинической симптоматики БНП, тип А. Показано, что ранняя диагностика данной формы заболевания значительно улучшает прогноз и даёт возможности для своевременного начала терапии.

1. Schuchman EH, Wasserstein MP. Types A and B Niemann-Pick disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(2):237–247. doi: 10.1016/j.beem.2014.10.002

2. McGovern MM, Dionisi-Vici C, Giugliani R, et al. Consensus recommendation for a diagnostic guideline for acid sphingomyelinase deficiency. Gen Med. 2017;19(9):967–974. doi: 10.1038/gim.2017.7

3. Brady RO, Kanfer JN, Mock MB, Fredrickson DS. The metabolism of sphingomyelin. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Niemann-Pick diseae. Proc Nat Acad Sci. 1966;55(2):366–369. doi: 10.1073/pnas.55.2.366

4. Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH, et al. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study. Pediatrics. 2004;114(6):e672–e677. doi: 10.1542/peds.2004-0887

5. Quintern LE, Weitz G, Nehrkorn H, et al. Acid sphingomyelinase from human urine: purification and characterization. Biochim Biophys Acta. 1987;922(3):323–336. doi: 10.1016/0005-2760(87)90055-5

6. Breiden B, Sandhoff K. Mechanism of secondary ganglioside and lipid accumulation in lysosomal disease. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2566. doi: 10.3390/ijms21072566

7. Qureshi K, Abdulmajeed ZG, Saleem S, et al. Niemann-Pick disease type A: a rare disease with a fatal outcome. Cureus. 2022;14(2):e21955. doi: 10.7759/cureus.21955

8. Sako S, Oishi K, Ida H, Imagawa E. Allele frequency of pathogenic variants causing acid sphingomyelinase deficiency and Gaucher disease in the general Japanese population. Hum Genome Var. 2024;11(1):24. doi: 10.1038/s41439-024-00282-z

9. Wang R, Qin Z, Huang L, et al. SMPD1 expression profile and mutation landscape help decipher genotype: phenotype association and precision diagnosis for acid sphingomyelinase deficiency. Hereditas. 2023;160(1):11. doi: 10.1186/s41065-023-00272-1

10. Tirelli C, Rondinone O, Italia M, et al. The genetic basis, lung involvement, and therapeutic options in Niemann-Pick disease: a comprehensive review. Biomolecules. 2024;14(2):211. doi: 10.3390/biom14020211

11. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С., и др. Ведение детей с болезнью Гоше. Современные клинические рекомендации. Педиатрическаяфармакология.2016;13(3):244–250. EDN: WIOAVT

12. Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Сурков А.Н., и др. Болезнь Ниманна-Пика, тип А: клинический случай пациента 5 месяцев. Вопросы современной педиатрии. 2024;23(3):188–196. doi: 10.15690/vsp.v23i3.2762 EDN: WMFXIF

13. Русакова А.А., Мазанова Н.Н., Мовсисян Г.Б., и др. Клинические, биохимические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип А, В и А/В. Результаты программы селективного скрининга. Медицинская генетика. 2025;24(8):14–28. doi: 10.25557/2073-7998.2025.08.14-28 EDN: MIFPDE

14. Zampieri S, Filocamo M, Pianta A, et al. SMPD1 mutation update: database and comprehensive analysis of published and novel variants. Hum Mutat. 2016;37(2):139–147. doi: 10.1002/humu.22923

15. Schuchman EH, Desnick RJ. Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab. 2017;120(1-2):27–33. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008