Клинико-генетическая характеристика 114 российских детей с моногенным несаркомерным гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии

Обоснование. Кардиомиопатии у детей, по морфофункциональному фенотипу схожие с саркомерными гипертрофическими кардиомиопатиями, почти в половине случаев связаны с различными синдромами и заболеваниями (в настоящее время для отдельных нозологий возможно проведение этиопатогенетической терапии).

Цель исследования — определение клинических, лабораторно-инструментальных и генетических характеристик наиболее частых моногенных орфанных болезней у детей, сопровождающихся гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 335 пациентов, регулярно наблюдающихся в кардиологическом отделении ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с 2014 по 2025 год с диагнозом «Гипертрофическая кардиомиопатия». Молекулярно-генетическое исследование таргетных областей генома, содержащих 420 генов, патогенные варианты в которых описаны у пациентов с гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии, проведено методом высокопроизводительного секвенирования всем пациентам, включённым в исследование. В соответствии с дизайном исследования сравнительный анализ течения гипертрофического фенотипа кардиомиопатии, развивающегося в структуре наследственных болезней обмена, митохондриальной дисфункции и синдромов RAS-патий, проведён 114 детям.

Результаты. В результате молекулярно-генетического обследования пациентов с гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии верифицированы редкие наследственные болезни, включая митохондриальные (каузальные варианты в митохондриальной или ядерной ДНК), болезнь Помпе, болезнь Данона, синдром PRKAG2, различные синдромы RAS-патий. Проведена сравнительная характеристика между ними, показана высокая частота гипертрофического фенотипа кардиомиопатии у детей с дебютом в раннем возрасте при синдромах RAS-патий. Гипертрофия миокарда более 30 мм регистрировалась редко, достоверно чаще симметричная форма заболевания отмечалась при митохондриальной патологии, асимметричная — при синдромах RAS-патий, бивентрикулярная — при наследственных болезнях обмена. Помимо гипертрофии миокарда, у пациентов с наследственными болезнями обмена и митохондриальной патологией наблюдались дилатация левого желудочка и снижение сократительной способности, у пациентов с синдромами RAS-патий — более выраженная (II–III степени) митральная регургитация и высокая частота недостаточности на клапане лёгочной артерии (30,8%). Феномен WPW (синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта) и неустойчивая суправентрикулярная тахикардия регистрировались при наследственных болезнях обмена. При митохондриальной патологии отмечено повышение креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ) при нормальном уровне КФК, при наследственных болезнях обмена — высокие значения КФК, лактатдегидрогеназы и трансаминаз. Значимой разницы в частоте увеличения и значении N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NTproBNP) между пациентами не получено. Хирургическое лечение в объёме септальной миоэктомии проводилось преимущественно при синдромах RAS-патий (23, 20%) и в одном случае при синдроме PRKAG2. За период наблюдения 17 (14,7%) детей умерло, трансплантация сердца и имплантация кардиовертера-дефибриллятора проводилась пациентам с болезнью Данона и синдромом PRKAG2.

Заключение. Гипертрофия миокарда у детей может быть первым симптомом многочисленных несаркомерных моногенных заболеваний, имеющих различные этиологию, прогноз и лечение. Понимание особенностей течения гипертрофического фенотипа кардиомиопатии позволяет провести дифференциальную диагностику до получения результатов молекулярно-генетического обследования и своевременно корректировать лечение. Внедрение в клиническую практику высокопроизводительного секвенирования позволяет провести одновременный анализ большого числа генов, обусловливающих гипертрофический фенотип кариомиопатии, открывая новые возможности ранней диагностики редких болезней у детей и создавая лучшую доказательную базу для дальнейших исследований.

1. Lipshultz SE, Law YM, Asante-Korang A, et al. Cardiomyopathy in children: classification and diagnosis: a scientific statement from the american heart association. Circulation. 2019;140(1):e9-e68. doi: 10.1161/CIR.0000000000000682

2. Nguyen MB, Mital S, Mertens L, et al. Pediatric hypertrophic cardiomyopathy: exploring the genotype-phenotype association. J Am Heart Assoc. 2022;11(5):e024220. doi: 10.1161/JAHA.121.024220

3. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-626. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194

4. Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR guideline for the management of hypertrophiccardiomyopathy: a report of the American Heart Association / American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149(23):e1239-e1311. doi: 10.1161/CIR.0000000000001250

5. Hespe S, Waddell A, Asatryan B, et al. Genes associated with hypertrophic cardiomyopathy: a reappraisal by the clingen hereditary cardiovascular disease gene curation expert panel. J Am Coll Cardiol. 2025;85(7):727-740. doi: 10.1016/j.jacc.2024.12.010

6. Бокерия Л.А., Шляхто Е.В., Габрусенко С.А., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинические рекомендации 2025. Российский кардиологический журнал. 2025;30(5):6387. doi: 10.15829/1560-4071-2025-6387 EDN: BUUCJT

7. Pushkov A, Chudakova D, Zhanin I, et al. Pompe disease: a countrywide molecular screening in a cohort of 15,068 study participants. Front Mol Biosci. 2026;12:1745925. doi: 10.3389/fmolb.2025.1745925

8. Gandaeva L, Sonicheva-Paterson N, McKenna WJ, et al. Clinical features of pediatric Danon disease and the importance of early diagnosis. Int J Cardiol. 2023;389:131189. doi: 10.1016/j.ycard.2023.131189

9. Гандаева Л.А., Кондакова О.Б., Басаргина Е.Н., и др. Гликогеновая болезнь сердца 一 синдром PRKAG2. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(2):132-141. doi: 10.21508/1027-4065-2022-67-2-132-141 EDN: KVYJWC

10. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре инфильтративных заболеваний у детей. Российский педиатрический журнал. 2023;26(3):152-158. doi: 10.46563/1560-9561-2023-26-3-152-158 EDN: WVOSNJ

11. Savostyanov K, Pushkov A, Zhanin I, et al. Genotype-phenotype correlations in 293 Russian patients with causal Fabry disease variants. Genes (Basel). 2023;14(11):2016. doi: 10.3390/genes14112016

12. Гандаева Л.А., Давыдова Ю.И., Каверина В.Г., и др. Клинико-генетические характеристики гипертрофической кардиомиопатии у 206 российских детей. Одноцентровое исследование. Медицинская генетика. 2025;24(12):51-66. doi: 10.25557/2073-7998.2025.12.51-66 EDN: JULGLC

13. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 EDN: JZLJUE

14. Stenson PD, Mort M, Ball EV, et al. The Human Gene Mutation Database (HGMD®): optimizing its use in a clinical diagnostic or research setting. Hum Genet. 2020; 139( 10): 1197-1207. doi: 10.1007/s00439-020-02199-3

15. Басаргина Е.Н., Ермоленко В.С., Сильнова И.В. Гипертрофия миокарда у детей раннего возраста в практике. Казанский медицинский журнал. 2015;96(4):647-653. doi: 10.17750/KMJ2015-647 EDN: UBEGWB

16. Fetisova S, Melnik O, Vasichkina E, et al. The clinical and genetic spectrum of pediatric hypertrophic cardiomyopathy manifesting before one year of age. Pediatr Res. 2025;98:1301-1312. doi: 10.1038/s41390-025-03989-z

17. Boleti O, Norrish G, Field E, et al. Natural history and outcomes in paediatric RAS-pathy-associated hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2024;11(2):923-936. doi: 10.1002/ehf2.14637

18. Rauen KA, Schoyer L, Schill L, et al. Proceedings of the fifth international RAS-pathies symposium: when development and cancer intersect. Am J Med Genet. 2018;176(12):2924-2929. doi: 10.1002/ajmg.a.40632

19. Chan W, Yang S, Wang J, et al. Clinical characteristics and survival of children with hypertrophic cardiomyopathy in China: a multicentre retrospective cohort study. EClinMed. 2022;49:101466. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101466

20. Hong KN, Eshraghian EA, Arad M, et al. International consensus on differential diagnosis and management of patients with danon disease: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2023;82(16):1628-1647. doi: 10.1016/j.jacc.2023.08.014

21. Jhaveri S, Herber J, Zahka K, et al. Arrhythmias and fasciculoventricular pathways in patients with Danon disease: a single center experience. J Cardiovasc Electrophysiol. 2019;30(10):1932-1938. doi: 10.1111/jce.14049

22. Montanas ME, Granados MA, Valverde M, et al. Wolff Parkinson white pattern in Danon disease: when preexcitation is not what it seems. J Electrocardiol. 2020;62:161-164. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2020.08.020

23. Konrad T, Sonnenschein S, Schmidt FP, et al. Cardiac arrhythmias in patients with Danon disease. Europace. 2017;19(7):1204-1210. doi: 10.1093/europace/euw215

24. Rahman S. Mitochondrial disease in children. J Intern Med. 2020;287(6):609-633. doi: 10.1111/joim.13054

25. Maack Ch, Dudek J, Bertero E, et al. Mitochondrial cardiomyopathies: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Eur Heart J. 2025;46(40):4060-4075. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf491

26. Norrish G, Kolt G, Cervi E, et al. Clinical presentation and long-term outcomes of infantile hypertrophic cardiomyopathy: a European multicentre study. ESC Heart Fail. 2021;8(6):5057-5067. doi: 10.1002/ehf2.13573

27. Stegeman R, Paauw ND, de Graaf R, et al. The etiology of cardiac hypertrophy in infants. Sci Rep. 2021;11(1):10626. doi: 10.1038/s41598-021-90128-3

28. Alexander PM, Nugent AW, Daubeney PE, et al.; National Australian Childhood Cardiomyopathy Study. Long-term outcomes of hypertrophic cardiomyopathy diagnosed during childhood: results from a national population-based study. Circulation. 2018;138(1):29-36. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028895