Клинический случай синдрома Виккера–Вольфа у девочки 5 лет

Синдром Виккера–Вольфа (OMIM 314580, 301041; СВВ) — это редкое, медленно прогрессирующее наследственное заболевание с Х-сцепленным типом наследования. Заболевание характеризуется акинезией плода, приводящей к множественному врождённому артрогрипозу, спастичностью, задержкой моторного и психоречевого развития. СВВ обусловлен наличием точковых мутаций или протяжённых делеций в гене ZC4H2, расположенном на длинном плече Х-хромосомы (Xq11.2). В настоящее время в мире описаны около 100 случаев СВВ.

В статье приведено описание клинического случая СВВ у девочки 5 лет. Диагноз подтверждён полноэкзомным секвенированием и валидирован методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Исследование неслучайной инактивации Х-хромосомы выполнено методом количественной флуоресцентной метилчувствительной полимеразной цепной реакции GAAA-повтора CpG-островка промотора гена RP2.

Основными клиническими симптомами в нашем случае являются тугоподвижность крупных и мелких суставов, эквиноварусная деформация стоп, специфические лицевые дизморфии, спастичность и отсутствие самостоятельной ходьбы. Мы выявили de novo вариант с.22_23delAT (p.Met8fs) в гене ZC4H2 в гетерозиготном состоянии. Выявлена неслучайная инактивация Х-хромосомы (XCI = 96,1%).

Заключение. Клиническая картина заболевания, характер выявленной мутации и данные литературы указывают на наличие Х-сцепленного доминантного типа наследования СВВ у нашей пациентки. Описанный нами случай относится к группе ZC4H2-ассоциированных редких расстройств.

Участие авторов:
Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, редактирование текста; 
Кузенкова Л.М. — концепция, редактирование текста; 
Лялина А.А. — написание текста, редактирование текста; 
Нежельская А.А. — написание текста, редактирование текста; 
Давыдова Ю.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста; 
Гребенкин Д.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста; 
Жанин И.С. — написание текста, редактирование текста; 
Алексеева Е.А. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста; 
Канивец И.В. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста; 
Пушков А.А. — написание текста, редактирование текста. 
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 15.04.2023
Принята к печати 22.05.2023
Опубликована 30.06.2023

1. Zanzottera C., Milani D., Alfei E., Rizzo A., D’Arrigo S., Esposito S., et al. ZC4H2 deletions can cause severe phenotype in female carriers. Am. J. Med. Genet. A. 2017; 173(5): 1358–63. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38155

2. Piccolo G., d’Annunzio G., Amadori E., Riva A., Borgia P., Tortora D., et al. Neuromuscular and neuroendocrinological features associated with ZC4H2-related arthrogryposis multiplex congenita in a Sicilian family: A case report. Front. Neurol. 2021; 12: 704747. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.704747

3. May M., Hwang K.S., Miles J., Williams C., Niranjan T., Kahler S.G., et al. ZC4H2, an XLID gene, is required for the generation of a specific subset of CNS interneurons. Hum. Mol. Genet. 2015; 24(17): 4848–61. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv208

4. Kondo D., Noguchi A., Takahashi I., Kubota H., Yano T., Sato Y., et al. A novel ZC4H2 gene mutation, K209N, in Japanese siblings with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability: characterization of the K209N mutation and clinical findings. Brain Dev. 2018; 40(9): 760–7. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2018.05.003

5. Wang D., Hu D., Guo Z., Hu R., Wang Q., Liu Y., et al. A novel de novo nonsense mutation in ZC4H2 causes Wieacker–Wolff Syndrome. Mol. Genet. Genomic. Med. 2020; 8(2): e1100. https://doi.org/10.1002/mgg3.1100

6. Frints S.G.M., Hennig F., Colombo R., Jacquemont S., Terhal P., Zimmerman H.H., et al. Deleterious de novo variants of X-linked ZC4H2 in females cause a variable phenotype with neurogenic arthrogryposis multiplex congenita. Hum. Mutat. 2019; 40(12): 2270–85. https://doi.org/10.1002/humu.23841

7. Godfrey N.D., Dowlatshahi S., Martin M.M., Rothkopf D.M. Wieacker–Wolff syndrome with associated cleft palate in a female case. Am. J. Med. Genet. A. 2018; 176(1): 167–70. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38527

8. Sun J.J., Cai Q., Xu M., Liu Y.N., Li W.R., Li J., et al. Loss of protein function causing severe phenotypes of female-restricted Wieacker Wolff syndrome due to a novel nonsense mutation in the ZC4H2 gene. Genes (Basel). 2022; 13(9): 1558. https://doi.org/10.3390/genes13091558

9. Hirata H., Nanda I., van Riesen A., McMichael G., Hu H., Hambrock M., et al. ZC4H2 mutations are associated with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability through impairment of central and peripheral synaptic plasticity. Am. J. Hum. Genet. 2013; 92(5): 681–95. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.021

10. Nagara S., Fukaya S., Muramatsu Y., Kaname T., Tanaka T. A case report of rare ZC4H2-associated disorders associated with three large hernias. Pediatr. Int. 2020; 62(8): 985–6. https://doi.org/10.1111/ped.14211

11. Godfrey D., Torres A., Heidary G., Zahoor H., Lee A., Berry G., et al. A 7-year old female with arthrogryposis multiplex congenita, Duane retraction syndrome, and Marcus Gunn phenomenon due to a ZC4H2 gene mutation: a clinical presentation of the Wieacker–Wolff syndrome. Ophthalmic. Genet. 2021; 42(5): 612–4. https://doi.org/10.1080/13816810.2021.1923040

12. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И. и др. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету. Сахарный диабет. 2000; (3): 2–7. https://www.elibrary.ru/qilnjh

13. Okubo Y., Endo W., Inui T., Suzuki-Muromoto S., Miyabayashi T., Togashi N., et al. A severe female case of arthrogryposis multiplex congenita with brain atrophy, spastic quadriplegia and intellectual disability caused by ZC4H2 mutation. Brain Dev. 2018; 40(4): 334–8. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.11.011

14. Online Mendelian Inheritance in Man. Wieacker–Wolff syndrome, female-restricted; WRWFFR. Available in: https://www.omim.org/entry/301041?search=ZC4H2&highlight=zc4h2

15. Comlekoglu T., Kumar V., King K., Al Saif H., Li R., Couser N. Ophthalmic abnormalities in Wieacker–Wolff syndrome. J. AAPOS. 2022; 26(2): 91–3. https://doi.org/10.1016/j.jaapos.2021.10.010

16. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022.

17. Brunet T., Jech R., Brugger M., Kovacs R., Alhaddad B., Leszinski G., et al. De novo variants in neurodevelopmental disorders-experiences from a tertiary care center. Clin. Genet. 2021; 100(1): 14–28. https://doi.org/10.1111/cge.13946