neurojourНеврологический журнал имени Л.О. БадалянаL.O. Badalyan Neurological Journal2686-89972712-794XФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/2686-8997-2023-4-2-97-103goyullneurojour-100Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESКлинический случай синдрома Виккера–Вольфа у девочки 5 летClinical case of Wieacker–Wolff syndrome in a 5-year girlКондаковаОльга БорисовнаKondakovaOlga B.

Канд. мед. наук, зав. отделением медицинской генетики МГЦ ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ, 119331, Москва.

e-mail: kondakova.ob@nczd.ru

MD, PhD, head of the Department of Medical Genetic, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation.

e-mail: kondakova.ob@nczd.ru

kondakova.ob@nczd.ruКузенковаЛюдмила М.KuzenkovaLudmila M.noemail@neicon.ruЛялинаАнастасия А.LyalinaAnastasia A.noemail@neicon.ruНежельскаяАлександра А.NezhelskayaAlexandra A.noemail@neicon.ruДавыдоваЮлия И.DavydovaYulia I.noemail@neicon.ruГребенкинДмитрий И.GrebenkinDmitry I.noemail@neicon.ruЖанинИлья С.ZhaninIlya S.noemail@neicon.ruАлексееваЕкатерина А.AlekseevaEkaterina A.noemail@neicon.ruКанивецИлья В.KanivetsIlya V.noemail@neicon.ruПушковАлександр А.PushkovAlexander A.noemail@neicon.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s HealthRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссия2023290820234297103Copyright © Кондакова О.Б., Кузенкова Л.М., Лялина А.А., Нежельская А.А., Давыдова Ю.И., Гребенкин Д.И., Жанин И.С., Алексеева Е.А., Канивец И.В., Пушков А.А., 20232023Кондакова О.Б., Кузенкова Л.М., Лялина А.А., Нежельская А.А., Давыдова Ю.И., Гребенкин Д.И., Жанин И.С., Алексеева Е.А., Канивец И.В., Пушков А.А.Kondakova O.B., Kuzenkova L.M., Lyalina A.A., Nezhelskaya A.A., Davydova Y.I., Grebenkin D.I., Zhanin I.S., Alekseeva E.A., Kanivets I.V., Pushkov A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.neuro-journal.ru/jour/article/view/100

Синдром Виккера–Вольфа (OMIM 314580, 301041; СВВ) — это редкое, медленно прогрессирующее наследственное заболевание с Х-сцепленным типом наследования. Заболевание характеризуется акинезией плода, приводящей к множественному врождённому артрогрипозу, спастичностью, задержкой моторного и психоречевого развития. СВВ обусловлен наличием точковых мутаций или протяжённых делеций в гене ZC4H2, расположенном на длинном плече Х-хромосомы (Xq11.2). В настоящее время в мире описаны около 100 случаев СВВ.

В статье приведено описание клинического случая СВВ у девочки 5 лет. Диагноз подтверждён полноэкзомным секвенированием и валидирован методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Исследование неслучайной инактивации Х-хромосомы выполнено методом количественной флуоресцентной метилчувствительной полимеразной цепной реакции GAAA-повтора CpG-островка промотора гена RP2.

Основными клиническими симптомами в нашем случае являются тугоподвижность крупных и мелких суставов, эквиноварусная деформация стоп, специфические лицевые дизморфии, спастичность и отсутствие самостоятельной ходьбы. Мы выявили de novo вариант с.22_23delAT (p.Met8fs) в гене ZC4H2 в гетерозиготном состоянии. Выявлена неслучайная инактивация Х-хромосомы (XCI = 96,1%).

Заключение

Заключение. Клиническая картина заболевания, характер выявленной мутации и данные литературы указывают на наличие Х-сцепленного доминантного типа наследования СВВ у нашей пациентки. Описанный нами случай относится к группе ZC4H2-ассоциированных редких расстройств.

Участие авторов

Участие авторов:Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, редактирование текста; Кузенкова Л.М. — концепция, редактирование текста; Лялина А.А. — написание текста, редактирование текста; Нежельская А.А. — написание текста, редактирование текста; Давыдова Ю.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста; Гребенкин Д.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста; Жанин И.С. — написание текста, редактирование текста; Алексеева Е.А. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста; Канивец И.В. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста; Пушков А.А. — написание текста, редактирование текста. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 15

Поступила 15.04.2023Принята к печати 22.05.2023Опубликована 30.06.2023

Wieacker–Wolff syndrome (WWS) (OMIM 314580, 301041) is rare, slowly progressive, X-linked hereditary disorder. It is characterized by fetal akinesia, which results in congenital multiplex arthrogryposis, spasticity, and development delay. WWS is caused by the point mutations or extended deletions in the ZC4H2 gene, located on the long arm of the X chromosome (Xq11.2). Currently, about 100 cases have been described.

We present the case of WWS 5-year girl. DNA diagnostic was performed using full exome sequencing and confirmed by Sanger sequencing. Determination of non-random X-chromosome inactivation was performed by methyl-sensitive PCR of GAAA-repeat RP2 gene. 

The main clinical symptoms in our case are stiffness of large and small joints, specific facial phenotype, spasticity and lack of independent walking. We revealed  heterozygous mutation с.22_23delAT (p.Met8fs) in ZC4H2 gene. Non-random inactivation of the X chromosome was detected (XCI = 96.1%).

Conclusions

Conclusions. Clinical symptoms of the disease, the nature of the detected mutation and the literature data indicate to the presence of an X-linked dominant pattern of inheritance of WWS in our patient. We described the case referred to the group of ZC4H2-associated rare disorders.

Contribution

Contribution:Kondakova O.B. — concept, writing text, editing text;Kuzenkova L.M. — concept, editing text;Lyalina A.A. — writing text; editing text;Nezhelskaya A.A. — writing text; editing text;Davydova Yu.I. — design of demonstrating materials, writing text;Grebenkin D.I. — design of demonstrating materials, writing text;Zhanin I.S. — writing text, editing text;Alekseeva E.A. — conducting laboratory molecular genetic diagnostics, editing text;Kanivets I.V. — conducting laboratory molecular genetic diagnostics, editing text;Pushkov A.A. — writing text, editing text.All co-authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of its final version.

Acknowledgements

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: April 15, 2023Accepted: May 22, 2023Published: June 30, 2023

синдром Виккера–Вольфаген ZC4H2неслучайная инактивация Х-хромосомымножественный врождённый артрогрипозZC4H2-ассоциированное редкое расстройствоХ-сцепленный доминантный тип наследованияWieacker–Wolff syndromeZC4H2 genenon-random X-chromosome inactivationmultiple congenital arthrogryposisZC4H2-Associated Rare Disorder (ZARD)X-linked dominant inheritance patternReferencesZanzottera C., Milani D., Alfei E., Rizzo A., D’Arrigo S., Esposito S., et al. ZC4H2 deletions can cause severe phenotype in female carriers. Am. J. Med. Genet. A. 2017; 173(5): 1358–63. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38155Zanzottera C., Milani D., Alfei E., Rizzo A., D’Arrigo S., Esposito S., et al. ZC4H2 deletions can cause severe phenotype in female carriers. Am. J. Med. Genet. A. 2017; 173(5): 1358–63. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38155Piccolo G., d’Annunzio G., Amadori E., Riva A., Borgia P., Tortora D., et al. Neuromuscular and neuroendocrinological features associated with ZC4H2-related arthrogryposis multiplex congenita in a Sicilian family: A case report. Front. Neurol. 2021; 12: 704747. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.704747Piccolo G., d’Annunzio G., Amadori E., Riva A., Borgia P., Tortora D., et al. Neuromuscular and neuroendocrinological features associated with ZC4H2-related arthrogryposis multiplex congenita in a Sicilian family: A case report. Front. Neurol. 2021; 12: 704747. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.704747May M., Hwang K.S., Miles J., Williams C., Niranjan T., Kahler S.G., et al. ZC4H2, an XLID gene, is required for the generation of a specific subset of CNS interneurons. Hum. Mol. Genet. 2015; 24(17): 4848–61. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv208May M., Hwang K.S., Miles J., Williams C., Niranjan T., Kahler S.G., et al. ZC4H2, an XLID gene, is required for the generation of a specific subset of CNS interneurons. Hum. Mol. Genet. 2015; 24(17): 4848–61. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv208Kondo D., Noguchi A., Takahashi I., Kubota H., Yano T., Sato Y., et al. A novel ZC4H2 gene mutation, K209N, in Japanese siblings with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability: characterization of the K209N mutation and clinical findings. Brain Dev. 2018; 40(9): 760–7. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2018.05.003Kondo D., Noguchi A., Takahashi I., Kubota H., Yano T., Sato Y., et al. A novel ZC4H2 gene mutation, K209N, in Japanese siblings with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability: characterization of the K209N mutation and clinical findings. Brain Dev. 2018; 40(9): 760–7. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2018.05.003Wang D., Hu D., Guo Z., Hu R., Wang Q., Liu Y., et al. A novel de novo nonsense mutation in ZC4H2 causes Wieacker–Wolff Syndrome. Mol. Genet. Genomic. Med. 2020; 8(2): e1100. https://doi.org/10.1002/mgg3.1100Wang D., Hu D., Guo Z., Hu R., Wang Q., Liu Y., et al. A novel de novo nonsense mutation in ZC4H2 causes Wieacker–Wolff Syndrome. Mol. Genet. Genomic. Med. 2020; 8(2): e1100. https://doi.org/10.1002/mgg3.1100Frints S.G.M., Hennig F., Colombo R., Jacquemont S., Terhal P., Zimmerman H.H., et al. Deleterious de novo variants of X-linked ZC4H2 in females cause a variable phenotype with neurogenic arthrogryposis multiplex congenita. Hum. Mutat. 2019; 40(12): 2270–85. https://doi.org/10.1002/humu.23841Frints S.G.M., Hennig F., Colombo R., Jacquemont S., Terhal P., Zimmerman H.H., et al. Deleterious de novo variants of X-linked ZC4H2 in females cause a variable phenotype with neurogenic arthrogryposis multiplex congenita. Hum. Mutat. 2019; 40(12): 2270–85. https://doi.org/10.1002/humu.23841Godfrey N.D., Dowlatshahi S., Martin M.M., Rothkopf D.M. Wieacker–Wolff syndrome with associated cleft palate in a female case. Am. J. Med. Genet. A. 2018; 176(1): 167–70. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38527Godfrey N.D., Dowlatshahi S., Martin M.M., Rothkopf D.M. Wieacker-Wolff syndrome with associated cleft palate in a female case. Am. J. Med. Genet. A. 2018; 176(1): 167–70. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38527Sun J.J., Cai Q., Xu M., Liu Y.N., Li W.R., Li J., et al. Loss of protein function causing severe phenotypes of female-restricted Wieacker Wolff syndrome due to a novel nonsense mutation in the ZC4H2 gene. Genes (Basel). 2022; 13(9): 1558. https://doi.org/10.3390/genes13091558Sun J.J., Cai Q., Xu M., Liu Y.N., Li W.R., Li J., et al. Loss of protein function causing severe phenotypes of female-restricted Wieacker Wolff syndrome due to a novel nonsense mutation in the ZC4H2 gene. Genes (Basel). 2022; 13(9): 1558. https://doi.org/10.3390/genes13091558Hirata H., Nanda I., van Riesen A., McMichael G., Hu H., Hambrock M., et al. ZC4H2 mutations are associated with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability through impairment of central and peripheral synaptic plasticity. Am. J. Hum. Genet. 2013; 92(5): 681–95. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.021Hirata H., Nanda I., van Riesen A., McMichael G., Hu H., Hambrock M., et al. ZC4H2 mutations are associated with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability through impairment of central and peripheral synaptic plasticity. Am. J. Hum. Genet. 2013; 92(5): 681–95. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.021Nagara S., Fukaya S., Muramatsu Y., Kaname T., Tanaka T. A case report of rare ZC4H2-associated disorders associated with three large hernias. Pediatr. Int. 2020; 62(8): 985–6. https://doi.org/10.1111/ped.14211Nagara S., Fukaya S., Muramatsu Y., Kaname T., Tanaka T. A case report of rare ZC4H2-associated disorders associated with three large hernias. Pediatr. Int. 2020; 62(8): 985–6. https://doi.org/10.1111/ped.14211Godfrey D., Torres A., Heidary G., Zahoor H., Lee A., Berry G., et al. A 7-year old female with arthrogryposis multiplex congenita, Duane retraction syndrome, and Marcus Gunn phenomenon due to a ZC4H2 gene mutation: a clinical presentation of the Wieacker–Wolff syndrome. Ophthalmic. Genet. 2021; 42(5): 612–4. https://doi.org/10.1080/13816810.2021.1923040Godfrey D., Torres A., Heidary G., Zahoor H., Lee A., Berry G., et al. A 7-year old female with arthrogryposis multiplex congenita, Duane retraction syndrome, and Marcus Gunn phenomenon due to a ZC4H2 gene mutation: a clinical presentation of the Wieacker–Wolff syndrome. Ophthalmic. Genet. 2021; 42(5): 612–4. https://doi.org/10.1080/13816810.2021.1923040Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И. и др. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету. Сахарный диабет. 2000; (3): 2–7. https://www.elibrary.ru/qilnjhChistyakov D.A., Savost’yanov K.V., Turakulov R.I., Shcherbacheva L.N., Mamaeva G.G., Balabolkin M.I., et al. Antioxidant protection genes and predisposition to diabetes mellitus. Sakharnyy diabet. 2000; (3): 2–7. https://www.elibrary.ru/qilnjh (in Russian)Okubo Y., Endo W., Inui T., Suzuki-Muromoto S., Miyabayashi T., Togashi N., et al. A severe female case of arthrogryposis multiplex congenita with brain atrophy, spastic quadriplegia and intellectual disability caused by ZC4H2 mutation. Brain Dev. 2018; 40(4): 334–8. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.11.011Okubo Y., Endo W., Inui T., Suzuki-Muromoto S., Miyabayashi T., Togashi N., et al. A severe female case of arthrogryposis multiplex congenita with brain atrophy, spastic quadriplegia and intellectual disability caused by ZC4H2 mutation. Brain Dev. 2018; 40(4): 334–8. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.11.011Online Mendelian Inheritance in Man. Wieacker–Wolff syndrome, female-restricted; WRWFFR. Available in: https://www.omim.org/entry/301041?search=ZC4H2&highlight=zc4h2Online Mendelian Inheritance in Man. Wieacker–Wolff syndrome, female-restricted; WRWFFR. Available in: https://www.omim.org/entry/301041?search=ZC4H2&highlight=zc4h2Comlekoglu T., Kumar V., King K., Al Saif H., Li R., Couser N. Ophthalmic abnormalities in Wieacker–Wolff syndrome. J. AAPOS. 2022; 26(2): 91–3. https://doi.org/10.1016/j.jaapos.2021.10.010Comlekoglu T., Kumar V., King K., Al Saif H., Li R., Couser N. Ophthalmic abnormalities in Wieacker–Wolff syndrome. J. AAPOS. 2022; 26(2): 91–3. https://doi.org/10.1016/j.jaapos.2021.10.010Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022.Savost’yanov K.V. Modern Algorithms of Genetic Diagnosis of Rare Hereditary Diseases in Russian Patients [Sovremennye algoritmy geneticheskoy diagnostiki redkikh nasledstvennykh bolezney u rossiyskikh patsientov]. Moscow: Poligrafist i izdatel’; 2022. (in Russian)Brunet T., Jech R., Brugger M., Kovacs R., Alhaddad B., Leszinski G., et al. De novo variants in neurodevelopmental disorders-experiences from a tertiary care center. Clin. Genet. 2021; 100(1): 14–28. https://doi.org/10.1111/cge.13946Brunet T., Jech R., Brugger M., Kovacs R., Alhaddad B., Leszinski G., et al. De novo variants in neurodevelopmental disorders-experiences from a tertiary care center. Clin. Genet. 2021; 100(1): 14–28. https://doi.org/10.1111/cge.13946

The authors declare that there are no conflicts of interest present.