Клинический случай POL3A-ассоциированной гипомиелинизирующей лейкодистрофии с поражением спинного мозга с дебютом в раннем детском возрасте

Лейкодистрофии — это группа наследственных прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся избирательным поражением белого вещества со специфическим вовлечением глиальных клеток. Выделяют гипомиелинизирующие (отсутствие отложения миелина), демиелинизирующие (потеря ранее отложенного миелина), дисмиелинизирующие (отложение структурно или биохимически аномального миелина) и миелинолитические лейкодистрофии (вакуолизация миелина).

Гипомиелинизирующие лейкодистрофии (ГЛ), как и большинство лейкодистрофий, дебютируют в детском или подростковом возрасте и характеризуются прогрессирующим течением заболевания. ГЛ возникает вследствие нарушения синтеза белков, ответственных за развитие, структуру и целостность миелиновой оболочки, а также участвующих в процессах транскрипции и трансляции. В последней группе основная роль отведена ГЛ, ассоциированным с биаллельными мутациями в генах транскрипционного комплекса РНК-полимеразы III — POLR3: POLR3A, POLR3B, POLR1C и POLR3K. Диагноз можно подтвердить с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга.

POLR3А-ассоциированные ГЛ проявляются гипомиелинизацией, гиподонтией и гипогонадотропным гипогонадизмом. К магнитно-резонансным признакам POLR3-ассоциированной ГЛ относят диффузную гипомиелинизацию с относительным сохранением зубчатых ядер, переднебоковых ядер таламуса, бледных шаров, пирамидных путей на уровне задней части внутренних капсул и лучистого венца. В ряде случаев отмечены также истончение мозолистого тела и атрофия мозжечка.

В статье представлен клинический случай пациентки с POL3A-ассоциированной ГЛ с поражением спинного мозга с дебютом в раннем детском возрасте.

Участие авторов:
Попович С.Г. — концепция, написание текста, редактирование текста;
Увакина Е.В. — концепция, написание текста, редактирование текста;
Подклетнова Т.В. — концепция, написание текста, редактирование текста;
Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, редактирование текста;
Фирумянц А.И. — концепция, редактирование текста;
Кузенкова Л.М. — концепция; редактирование текста;
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 19.08.2022 
Принята к печати 05.09.2022
Опубликована 30.09.2022

1. van der Knaap M.S., Bugiani M. Leukodystrophies: a proposed classification system based on pathological changes and pathogenetic mechanisms. Acta Neuropathol. 2017; 134(3): 351-82. https://doi.org/10.1007/s00401-017-1739-1

2. Perrier S., Michell-Robinson M.A., Bernard G. POLR3-related leukodystrophy: exploring potential therapeutic approaches. Front. Cell. Neurosci. 2021; 14: 631802. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.631802

3. Pelizaeus F. Über eine eigenartige familiäre Entwicklungshemmung vornehmlich auf motorischem Gebiet. Arch. Psychiat. Nervenrk. 1899; 31: 100-4.

4. Merzbacher L. Eine eigenartige familiärhereditäre Erkrankungform (Aplasia axialis extra-corticalis congenita). Z. Ges. Neurol. Psychiat. 1910; 2: 1-138.

5. Morell P. A correlative synopsis of the leukodystrophies. Neuropediatrics. 1984; 15(Suppl.): 62-5. https://doi.org/10.1055/s-2008-1052383

6. Kevelam S.H., Steenweg M.E., Srivastava S., Helman G., Naidu S., Schiffmann R., et al. Update on leukodystrophies: a historical perspective and adapted definition. Neuropediatrics. 2016; 47(6): 349-54. https://doi.org/10.1055/s-0036-1588020

7. Nave K.A. Myelination and the trophic support of long axons. Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11(4): 275-83. https://doi.org/10.1038/nrn2797

8. Baron W., Hoekstra D. On the biogenesis of myelin membranes: sorting, trafficking and cell polarity. FEBS Lett. 2010; 584(9): 1760-70. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2009.10.085

9. Steenweg M.E., Vanderver A., Blaser S., Bizzi A., De Koning T.J., Mancini G.M., et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain. 2010; 133(10): 2971-82. https://doi.org/10.1093/brain/awq257

10. Schiffmann R., Van Der Knaap M.S. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009; 72(8): 750-9. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000343049.00540.c8

11. Pouwels P.J., Vanderver A., Bernard G., Wolf N.I., Dreha-Kulczewksi S.F., Deoni S.C., et al. Hypomyelinating leukodystrophies: translational research progress and prospects. Ann. Neurol. 2014; 76(1): 5-19. https://doi.org/10.1002/ana.24194

12. Garbern J.Y. Pelizaeus-Merzbacher disease: genetic and cellular pathogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 2007; 64(1): 50-65. https://doi.org/10.1007/s00018-006-6182-8

13. Mendes M.I., Gutierrez Salazar M., Guerrero K., Thiffault I., Salomons G.S., Gauquelin L., et al. Bi-allelic Mutations in EPRS, encoding the glutamyl-prolyl-aminoacyl-tRNA synthetase, cause a hypomyelinating leukodystrophy. Am. J. Hum. Genet. 2018; 102(4): 676-84. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.02.011

14. Wolf N.I., Ffrench-Constant C., van der Knaap M.S. Hypomyelinating leukodystrophies - unravelling myelin biology. Nat. Rev. Neurol. 2021; 17(2): 88-103. https://doi.org/10.1038/s41582-020-00432-1

15. Schmidt J.L., Pizzino A., Nicholl J., Foley A., Wang Y., Rosenfeld J.A., et al. Estimating the relative frequency of leukodystrophies and recommendations for carrier screening in the era of next-generation sequencing. Am. J. Med. Genet. 2020; 182(8): 1906-12. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61641

16. Bernard G., Thiffault I., Tetreault M., Putorti M. L., Bouchard I., Sylvain M., et al. Tremor-ataxia with central hypomyelination (TACH) leukodystrophy maps to chromosome 10q22.3-10q23.31. Neurogenetics. 2010; 11(4): 457-64. https://doi.org/10.1007/s10048-010-0251-8;

17. Tetreault M., Putorti M.L., Thiffault I., Sylvain M., Venderver A., Schiffmann R., et al. TACH leukodystrophy: locus refinement to chromosome 10q22.3-23.1. Can. J. Neurol. Sci. 2012; 39(1): 122-3. https://doi.org/10.1017/s0317167100022174

18. Dorboz I., Dumay-Odelot H., Boussaid K., Bouyacoub Y., Barreau P., Samaan S., et al. Mutation in POLR3K causes hypomyelinating leukodystrophy and abnormal ribosomal RNA regulation. Neurol. Genet. 2018; 4(6): e289. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000289

19. Gauquelin L., Cayami F.K., Sztriha L., Yoon G., Tran L.T., Guerrero K., et al. (2019). Clinical spectrum of POLR3-related leukodystrophy caused by biallelic POLR1C pathogenic variants. Neurol. Genet. 2019; 5: e369. 10.1212/NXG.0000000000000369

20. Osterman B., Sylvain M., Chouinard S., Bernard G. Tremor-ataxia with central hypomyelination (TACH): dystonia as a new clinical feature. Mov. Disord. 2012; 27(14): 1829-30. https://doi.org/10.1002/mds.25270

21. Al Yazidi G., Tran L.T., Guerrero K., Vanderver A., Schiffmann R., Wolf N.I., et al. Dystonia in RNA polymerase III-related leukodystrophy. Mov. Disord. Clin. Pract. 2019; 6(2): 155-9. https://doi.org/10.1002/mdc3.12715

22. Pelletier F., Perrier S., Cayami F.K., Mirchi A., Saikali S., Tran L.T., et al. Endocrine and growth abnormalities in 4H leukodystrophy caused by variants in POLR3A, POLR3B and POLR1C. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(2): e660-74. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa700

23. Wolf N.I., Harting I., Innes A.M., Patzer S., Zeitler P., Schneider A., et al. Ataxia, delayed dentition and hypomyelination: a novel leukoencephalopathy. Neuropediatrics. 2007; 38(2): 64-70. https://doi.org/10.1055/s-2007-985137

24. Thiffault I., Wolf N.I., Forget D., Guerrero K., Tran L.T., Choquet K., et al. Recessive mutations in POLR1C cause a leukodystrophy by impairing biogenesis of RNA polymerase III. Nat.Commun. 2015; 6: 7623. https://doi.org/10.1038/ncomms8623

25. Saitsu H., Osaka H., Sasaki M., Takanashi J.I., Hamada K., Yamashita A., et al. Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA polymerase III subunits cause an autosomal-recessive hypomyelinating leukoencephalopathy. Am. J. Hum. Genet. 2011; 89(5): 644-51. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.10.003

26. Aung W.Y., Mar S., Benzinger T.L. Diffusion tensor MRI as a biomarker in axonal and myelin damage. Imaging Med. 2013; 5(5): 427-40. https://doi.org/10.2217/iim.13.49

27. Cloutier P., Coulombe B. New insights into the biogenesis of nuclear RNA polymerases? Biochem. Cell Biol. 2010; 88(2): 211-21. https://doi.org/10.1139/o09-173

28. La Piana R., Tonduti D., Gordish Dressman H., Schmidt J.L., Murnick J., Brais B., et al. Brain magnetic resonance imaging (MRI) pattern recognition in pol III-related leukodystrophies. J. Child Neurol. 2014; 29(2): 214-20. https://doi.org/10.1177/0883073813503902

29. Vrij-van den Bos S., Hol J.A., La Piana R., Harting I., Vanderver A., Barkhof F., et al. 4H leukodystrophy: a brain magnetic resonance imaging scoring system. Neuropediatrics. 2017; 48(3): 152-60. https://doi.org/10.1055/s-0037-1599141

30. Sytsma T.M., Chen D.H., Rolf B., Dorschner M., Jayadev S., Keene C.D., et al. Spinal cord-predominant neuropathology in an adult-onset case of POLR3A-related spastic ataxia. Neuropathology. 2022; 42(1): 58-65. https://doi.org/10.1111/neup.12775

31. Di Donato I., Gallo A., Ricca I., Fini N., Silvestri G., Gurrieri F., et al. POLR3A variants in hereditary spastic paraparesis and ataxia: clinical, genetic, and neuroradiological findings in a cohort of Italian patients. Neurol. Sci. 2022; 43(2): 1071-7. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05462-1

32. Minnerop M., Kurzwelly D., Wagner H., Soehn A.S., Reichbauer J., Tao F., et al. Hypomorphic mutations in POLR3A are a frequent cause of sporadic and recessive spastic ataxia. Brain. 2017; 140(6): 1561-78. https://doi.org/10.1093/brain/awx095

33. Perrier M.F., Gurgel-Juarez N., Flowers H.L., McCormick A., Short S.J. Mindfulness-based interventions for children and adolescents across all settings: a scoping review protocol. Syst. Rev. 2020; 9(1): 286. https://doi.org/10.1186/s13643-020-01548-7

34. Zech M., Jech R., Boesch S., Škorvánek M., Weber S., Wagner M., et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol. 2020; 19(11): 908-18. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(20)30312-4