Дилатационная кардиомиопатия в структуре семейной формы TOP3A-обусловленного Блум-подобного синдрома

Блум-подобный синдром — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нуклеотидными вариантами гена TOP3A; характеризуется схожими с синдромом Блума клиническими проявлениями, включающими характерный фенотип лица, задержку физического развития, но отличается более частым развитием дилатационного фенотипа кардиомиопатии. Данные синдромы относятся к группе наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением репарации ДНК. Учитывая наличие единичных клинических случаев с преимущественной задержкой физического развития, подробное описание течения дилатационной кардиомиопатии является значимым для понимания заболевания и оптимизации медикаментозного лечения.

Приводим описание клинического течения и особенностей ведения ребёнка с гомозиготной мутацией c.2264_2265delinsT в гене TOP3A, обследованного на базе кардиологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. Проведён анализ данных анамнеза, в том числе семейного, результатов клинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики и молекулярногенетического исследования, выполненного с использованием технологии прямого секвенирования по Сэнгеру.

Представленный клинический случай демонстрирует важность своевременной диагностики заболевания, высокую частоту кардиальных проявлений, особенно неуклонно прогрессирующее, фатальное течение дилатационной кардиомиопатии.

В детском возрасте дилатационный фенотип кардиомиопатии может выступать доминирующим и жизнеугрожающим проявлением TOP3A-ассоциированного Блум-подобного синдрома. Учитывая риск внезапного и агрессивного течения дилатационной кардиомиопатии, выявление мутаций в гене TOP3A у детей с задержкой роста и характерным «птичьим» фенотипом имеет важное прогностическое значение. Улучшение прогноза требует ранней диагностики, включая пренатальную в семьях высокого риска, разработки патогенетической терапии и междисциплинарного подхода к ведению пациентов.

1. German J, Sanz MM, Ciocci S, et al. Syndrome-causing mutations of the BLM gene in persons in the Bloom’s Syndrome Registry. Hum Mutat. 2007;28(8):743‒753. doi: 10.1002/humu.20501

2. Martin CA, Sarlós K, Logan CV, et al. Mutations in TOP3A cause a Bloom syndrome-like disorder. Am J Human Genet. 2018;103(3):456. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.08.012

3. Wang Y, Lyu YL, Wang JC. Dual localization of human DNA topoisomerase III alpha to mitochondria and nucleus. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(19):12114‒12119. doi: 10.1073/pnas.192449499

4. Wang Y, Kaiser S, Martin-Gonzalez J, et al. Functional analysis of pathological mutations in DNA topoisomerase 3A. Cell Rep. 2025;44(6):115764. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115764

5. Saha LK, Pommier Y. TOP3A coupling with replication forks and repair of TOP3A cleavage complexes. Cell Cycle. 2024;23(2):115‒130. doi: 10.1080/15384101.2024.2314440

6. Menger KE, Chapman J, Díaz-Maldonado H, et al. Two type I topoisomerases maintain DNA topology in human mitochondria. Nucleic Acids Res. 2022;50(19):11154‒11174. doi: 10.1093/nar/gkac857

7. Nicholls TJ, Nadalutti CA, Motori E, et al. Topoisomerase 3α is required for decatenation and segregation of human mtDNA. Mol Cell. 2018;69(1):9‒23.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2017.11.033

8. Primiano G, Torraco A, Verrigni D, et al. Novel TOP3A variant associated with mitochondrial disease: expanding the clinical spectrum of topoisomerase III alpha-related diseases. Neurol Genet. 2022;8(4):e200007. doi: 10.1212/NXG.0000000000200007

9. Jiang W, Jia N, Guo C, et al. Predominant cellular mitochondrial dysfunction in the TOP3A gene-caused Bloom syndrome-like disorder. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(6):166106. doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166106

10. Erdinc D, Rodríguez-Luis A, Fassad MR, et al.; Genomics England Research Consortium. Pathological variants in TOP3A cause distinct disorders of mitochondrial and nuclear genome stability. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16775. doi: 10.15252/emmm.202216775

11. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017;72(4):242‒253. doi: 10.15690/vramn872 EDN: ZFOURX

12. Кострова И., Алиомарова П., Джамолодинова Э., и др. Блумоподобный синдром. Клинический случай. Материалы конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием «Достижения науки в практику детского эндокринолога». Москва, 2021. doi: 10.14341/ISAPPE-2021-20

13. Zong Y, Li H, Liao P, et al. Mitochondrial dysfunction: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):124. doi: 10.1038/s41392-024-01839-8

14. Liu Y, Huang Y, Xu C, et al. Mitochondrial dysfunction and therapeutic perspectives in cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(24):16053. doi: 10.3390/ij ms232416053