Влияние эпилептиформной активности на показатели интеллектуального развития у детей с синдромами возрастзависимой фокальной эпилепсии детства

Введение

Возрастзависимые фокальные эпилепсии детства (ВЗФЭД) — группа генетически детерминированных фокальных эпилепсий, встречающихся исключительно в детском возрасте. Согласно классификации эпилептических синдромов Международной лиги против эпилепсии от 2022 г. к данным формам эпилепсии относятся ВЗФЭД с центро-темпоральными спайками, ВЗФЭД с вегетативными приступами, ВЗФЭД со зрительными приступами, фотосенситивная эпилепсия [1].

Общие проявления данных эпилептических синдромов [2]:

• дебют в детском возрасте (2–12 лет, пик приходится на 5–9 лет);
• самолимитированность — купирование приступов и эпилептиформной активности (ЭА) с наступлением пубертатного периода;
• преимущественно фокальный характер приступов, приуроченных к состоянию сна;
• наличие специфического паттерна ЭЭГ — доброкачественных эпилептиформных разрядов детства — с тенденцией к увеличению представленности во время медленноволнового сна (феномен спайк-волновой активации во сне — СВАС);
• хороший ответ приступов на антиэпилептическое лечение, преимущественно в виде монотерапии;
• доброкачественное течение — в небольшом числе случаев возможно незначительное влияние на нервно-психическое развитие детей и когнитивные функции.

В последнее время концепция «доброкачественности» этих эпилептических синдромов подвергается критике, поскольку у части пациентов с синдромами ВЗФЭД наблюдаются различные когнитивные и поведенческие нарушения, оказывающие существенное влияние на социальную адаптацию, академическую успеваемость, а также известны случаи трансформации «доброкачественных» форм ВЗФЭД в «злокачественные» (эпилептические энцефалопатии с СВАС) и атипичного течения ВЗФЭД [3–6].

Важную роль в патогенезе когнитивных нарушений у детей с ВЗФЭД отводят персистированию ЭА во время медленноволнового сна. Во многих исследованиях продемонстрировано, что у детей с роландической эпилепсией тяжесть речевых, поведенческих и мнестических нарушений коррелировала со значениями спайк-волнового индекса (СВИ) [7, 8]. Однако влияние ЭА на интеллектуальное развитие пациентов до сих пор не изучено в полной мере. Так, в исследовании I.N. Mohamed и соавт. [9] выявлены более низкие значения уровня вербального IQ у детей с эпилепсией по сравнению с когортой здоровых. М.А. Vinţan и др. [10] при исследовании уровня IQ у детей с роландической эпилепсией обнаружили, что, хотя общий уровень интеллекта соответствовал средним значениям, но он оказывался ниже, чем у участников контрольной группы. N.M. Allen и соавт. в своём исследовании атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии детства установили, что наиболее выраженное когнитивное снижение приходится на период 5–7 лет, который совпадает с периодом наибольшей активности эпилепсии [4]. Однако J. Weglage и соавт. отметили, что, несмотря на снижение показателей общего IQ у детей с роландической эпилепсией по сравнению со здоровыми детьми, показатели вербального IQ между группами не отличались [11]. Аналогичные этому результаты получены S. Volkl-Kernstock и соавт. [12, 13]. В большинстве подобных исследований объектами изучения становились пациенты с роландической эпилепсией, и не анализировалась взаимосвязь индекса представленности ЭА и динамики интеллектуальных показателей у пациентов с синдромами ВЗФЭД, что делает данную проблему актуальной в теоретическом и практическом аспектах.

Цель исследования — оценить влияние ЭА на состояние интеллектуальных функций у детей с синдромами ВЗФЭД.

В качестве задач исследования были выдвинуты следующие гипотезы для подтверждения или опровержения:

1. Высокие значения СВИ у детей в период активности заболевания коррелируют с более выраженным снижением интеллектуальных функций.
2. Феномен продолженной спайк-волновой активации во время медленного сна может возникать у детей с синдромами ВЗФЭД, что повышает риск появления когнитивных и поведенческих нарушений, а также риск трансформации в синдромы эпилептических энцефалопатий со СВАС.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базах ГУЗ «Детская городская клиническая больница» г. Тулы, кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. академика Л.О. Бадаляна Института нейронаук и нейротехнологий ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России с июля 2024 г. по март 2025 г.

Критерии включения в исследование:

• подтверждённый клиническими и инструментальными методами исследований диагноз ВЗФЭД;
• возраст пациентов 5–16 лет;
• отсутствие структурной патологии головного мозга по результатам нейровизуализации (МРТ, РКТ);
• отсутствие сопутствующих неврологических и психических заболеваний;
• результаты видео-ЭЭГ-исследования сна давностью не более 2 лет к моменту начала данного исследования.

Критерии исключения из исследования:

• несоответствие эпилепсии диагностическим критериям ВЗФЭД, в том числе случаи фокальной эпилепсии детства со структурными изменениями головного мозга и доброкачественной парциальной эпилепсией детства;
• возраст участников менее 5 или более 16 лет;
• обнаружение структурных изменений по результатам нейровизуализации;
• наличие сопутствующих психоневрологических расстройств, отмечавшихся на момент дебюта эпилепсии;
• отсутствие выполненного видео-ЭЭГ-мониторирования сна в течение как минимум 2 лет до включения в исследование;
• официальный отказ пациентов и их законных представителей от участия в исследовании.

Электроэнцефалографическое исследование проводили с использованием электроэнцефалографа «Нейрон-спектр-4» («Нейрософт») с последующим компьютерным анализом электроэнцефалограмм с помощью программного обеспечения «Нейрон-спектр.NET». Исследование выполняли в состоянии бодрствования и во время естественного сна. Для оценки ЭА анализировали записи ЭЭГ в течение минимум 60 мин сна. СВИ рассчитывали как процент времени, в течение которого регистрировались эпилептиформные разряды, относительно общей продолжительности записи. Также анализировались изменения СВИ по сравнению с предыдущими исследованиями.

Для оценки интеллектуального развития применялись шкала интеллекта Векслера, детский вариант (WISC-2) и шкала адаптивного поведения Вайнленд (VABS-2) [14].

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ Microsoft Excel. Количественные данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением (M ± SD). Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Пирсона для оценки связи между значениями СВИ, показателей интеллекта, адаптивного поведения и возраста. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Протокол исследования соответствовал этическим принципам, исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол ЛЭК РНИМУ им. Н.И. Пирогова № 241 от 26.06.2024). Пациенты, а также родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании.

Результаты

За указанный период были обследованы 218 пациентов детского возраста с установленным диагнозом фокальной эпилепсии. Согласно критериям включения в исследование вошли 34 (15,6%) ребёнка с диагностированным синдромом ВЗФЭД; диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, неврологического и инструментального обследований в соответствии с критериями Международной лиги против эпилепсии (2022 г.) [1], среди них 20 (58,8%) мальчиков и 14 (41,2%) девочек. Средний возраст пациентов — 10,06 ± 1,05 года. Распределение участников по синдромам приведено в табл. 1.

При подсчёте СВИ учитывали результаты обследований, выполненных не позднее 2 лет от момента включения в исследование; также у всех участников был произведён подсчёт актуального СВИ на основании видео-ЭЭГ-мониторирования сна. У 25 (73,53%) детей отмечалось снижение значений СВИ, у 7 (20,59%) — увеличение индекса ЭА, СВИ у остальных 2 (5,88%) участников был стабильным. Пациенты были разбиты на группы по диапазону СВИ, результаты представлены в табл. 2.

При исследовании уровня интеллекта по методу WISC-2 получены следующие средние значения: вербальный IQ — 103,15, невербальный IQ — 111,03, общий IQ — 107,12. Обнаружены значительные вариации значений коэффициента интеллекта (SD = 16,55–21,01). В целом, средние значения находятся в пределах нормальных. Корреляционный анализ выявил обратную корреляционную связь между возрастом и показателями вербального (r = –0,373; p < 0,05), невербального (r = –0,567; p < 0,01) и общего IQ (r = –0,553; p < 0,01), что указывает на снижение показателей интеллектуального развития с возрастом. Обнаружена отрицательная корреляция между значениями СВИ (по результатам видео-ЭЭГ-мониторирования сна за 2 года до включения в исследование) и показателями вербального (r = –0,437; p < 0,01), невербального (r = –0,4; p < 0,05) и общего IQ (r = –0,469; p < 0,01 ); по результатам текущего видео-ЭЭГ-мониторирования сна тенденция к отрицательным корреляциям сохраняется, но она менее выражена (вербальный IQ r = –0,143; p < 0,01; невербальный IQ r = –0,357; p < 0,01; общий IQ r = –0,289; p < 0,01). Результаты приведены в табл. 3.

При исследовании уровня адаптивного поведения по шкале Вайнленд (VABS-2) выявлены корреляции с показателями теста IQ (табл. 4).

Из представленных выше данных следует, что показатели по сферам «Адаптивное поведение», «Коммуникация», «Повседневные навыки» и «Социализация» имеют преимущественно умеренную и сильную прямую корреляцию с показателями IQ, особенно с вербальным и общим; в свою очередь, корреляции с моторными навыками практически нет (кроме слабоположительной корреляции с показателями вербального IQ).

Корреляционный анализ результатов шкалы адаптивного поведения Вайнленд и значений СВИ представлен в табл. 5.

Оба значения индексов ЭА (на момент исследования и до включения в него) демонстрируют заметную обратную корреляционную связь с показателями адаптивного поведения. Сохраняющаяся тенденция к отрицательным коэффициентам корреляции и близкие значения коэффициентов отражают стабильность влияния ЭА на адаптивное поведение.

Обсуждение

Данное исследование проведено для подтверждения гипотезы о значительном влиянии высоких значений индекса ЭА во время медленноволнового сна на интеллектуальное состояние у пациентов с синдромами ВЗФЭД. Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, работа выполнена на ограниченной выборке пациентов (n = 34) и без использования контрольной группы здоровых детей, что снижает обобщающую силу выводов. Во-вторых, поперечный дизайн исследования не позволяет сделать окончательные выводы о причинно-следственных связях между уровнем СВИ и когнитивными нарушениями. Для получения более достоверных результатов требуются увеличение размера выборки и ранжирование пациентов, для чего исследование продолжается.

Как видно из представленных результатов, наиболее распространённой формой ВЗФЭД является эпилепсия с центро-темпоральными спайками (роландическая), на которую приходится около 50% случаев, что согласуется с данными литературы [15].

Полученные в ходе исследования данные указывают на то, что высокие значения СВИ у детей с синдромами ВЗФЭД коррелируют с более выраженным снижением интеллектуальных показателей. Обратная корреляция между СВИ и значениями IQ (вербальным, невербальным и общим) указывает на существенное влияние ЭА на когнитивное развитие пациентов. Особенно важно отметить, что данная зависимость сохраняется как для текущих значений СВИ, так и для её предшествовавших измерений, что подчёркивает стабильность этого влияния.

Одним из ключевых аспектов исследования является выявление обратной корреляции между показателями адаптивного поведения и уровнями СВИ. Анализ данных по шкале Вайнленд (VABS-2) демонстрирует, что ЭА оказывает негативное влияние на все сферы адаптивного поведения, достигая максимальных значений по сферам «Адаптивное поведение», «Социализация» и «Повседневные навыки». Это согласуется с результатами других исследований, подтверждающих, что ЭА имеет наибольшее влияние на сложные когнитивные и поведенческие функции, связанные с социальной адаптацией [16].

Отдельного внимания заслуживает факт снижения показателей интеллектуального развития пациентов с ВЗФЭД с возрастом. Установленная обратная корреляция между возрастом и показателями IQ подчёркивает необходимость длительного наблюдения за детьми с данной патологией. Важно отметить, что даже у детей с относительно благоприятным течением заболевания могут возникать когнитивные нарушения, что требует пересмотра диагностических и терапевтических подходов.

На основании анализа данных видео-ЭЭГ-мониторинга сна, выполненного ранее (но не позднее, чем за 2 года до участия в данном исследовании), у 8 (23,5%) пациентов был выявлен феномен продолженной СВАС; ещё у 5 (14,71%) участников значения СВИ превышали 50% от суммарной длительности записи сна. Этот феномен характерен для синдромов эпилептических энцефалопатий и требует особого внимания в клинической практике. Наличие СВАС указывает на повышенный риск развития когнитивных нарушений и прогрессирующего снижения интеллектуальных функций, что позволяет выделить соответствующую подгруппу детей.

На возможность возникновения феномена СВАС у детей с роландической эпилепсией указывают H.K. Ucar и соавт. [17], отмечая, что у 30% в исследуемой когорте детей по мере течения заболевания формировался феномен ESES (в этой работе за критерий наличия ESES принималось значение спайк-волнового индекса > 50%). Данные настоящего исследования подтверждают вторую представленную гипотезу, согласно которой у части детей с синдромами ВЗФЭД возможно формирование феномена СВАС, что требует тщательного клинического, электроэнцефалографического и нейропсихологического наблюдения.

Результаты данного исследования также демонстрируют значительную вариативность значений IQ внутри выборки. Несмотря на то что средние показатели находятся в пределах нормальных значений, отмечены существенные колебания SD = 16,55–21,01. Это подчёркивает важность индивидуального подхода к оценке когнитивных функций у пациентов с ВЗФЭД. Использование комплекса методов исследования (теста интеллекта Векслера и шкалы адаптивного поведения Вайнленд) позволяет получить более полное представление о состоянии когнитивных и поведенческих функций, что особенно актуально для динамического наблюдения. Нами проведено пилотное исследование на небольшой выборке пациентов (n = 34), результаты которого требуют подтверждения на выборках с большим количеством и ранжированием пациентов.

Заключение

Результаты настоящего исследования подтверждают значимое влияние ЭА на интеллектуальное развитие и адаптивное поведение у детей с ВЗФЭД. Выявленные тенденции подчёркивают важность регулярного скрининга СВИ и тщательного наблюдения за пациентами с высокими значениями ЭА. Полученные данные могут быть использованы для разработки рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромами ВЗФЭД.