Особенности генетической диагностики мерозин-дефицитной мышечной дистрофии (клинический случай)

Мерозин-дефицитная мышечная дистрофия представляет собой редкое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся диффузной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, ригидностью позвоночника, сколиозом, контрактурами крупных суставов, нарушением дыхания, эпилептическими приступами. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и возникает в результате биаллельных вариантов в гене LAMA2. В данном гене описаны все типы нарушений нормальной нуклеотидной последовательности (однонуклеотидные варианты, вариации числа копий ДНК), что может приводить к трудностям генетического поиска. Совокупность особенностей фенотипа (гипомимия, вытянутое лицо, офтальмопарез, мышечная гипотония и слабость, ригидность позвоночника, контрактуры крупных суставов), результатов лабораторных и инструментальных исследований (повышение уровня активности креа­тинфосфокиназы в крови, лейкопатический паттерн на магнитно-резонансной томографии головного мозга) поможет выбрать правильную тактику диагностического поиска. В настоящей статье мы представляем клинический случай пациентки с тремя выявленными вариантами в гене LAMA2: двумя точечными заменами (c.4048C>T и c.4860+75G>C) и делецией 2-го и 3-го экзонов. Использование нескольких методов генетического тестирования (высокопроизводительного секвенирования, хромосомного микроматричного анализа, секвенирования по Сэнгеру) позволило установить диагноз, что привело к успешному проведению пренатальной диагностики и рождению здоровых сибсов.

Участие авторов:
Монахова А.В. — написание текста;
Влодавец Д.В. — концепция, редактирование текста;
Канивец И.В. — редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила 13.11.2024
Принята к печати 25.11.2024
Опубликована 31.01.2025

1. Oliveira J., Parente Freixo J., Santos M., Coelho T. LAMA2 Muscular Dystrophy. 2012 Jun 7 [Updated 2020 Sep 17]. In: GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington; 1993–2024. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97333

2. Сидорова О.П., Котов А.С., Бунак М.С., Филюшкин Ю.Н. Новая классификация поясно-конечностной мышечной дистрофии. Нервно-мышечные болезни. 2022; 12(3): 10–6. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-3-10-16 https://elibrary.ru/lscmfn

3. Заваденко Н.Н., Влодавец Д.В. Л.О. Бадалян и современные достижения в изучении наследственных нервно-мышечных заболеваний. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1(1): 64–72. https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72 https://elibrary.ru/runsju

4. Oliveira J., Gruber A., Cardoso M., Taipa R., Fineza I., Gonçalves A., et al. LAMA2 gene mutation update: Toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum. Mutat. 2018; 39(10): 1314–37. https://doi.org/10.1002/humu.23599

5. Lake N.J., Phua J., Liu W., Moors T., Axon S., Lek M. Estimating the prevalence of LAMA2 congenital muscular dystrophy using population genetic databases. J. Neuromuscul. Dis. 2023; 10(3): 381–7. https://doi.org/10.3233/jnd-221552

6. Yurchenco P.D., McKee K.K., Reinhard J.R., Rüegg M.A. Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies. Matrix Biol. 2018; 71–72: 174–87. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.11.009

7. https://databases.lovd.nl/shared/genes/LAMA2/graphs

8. Tan D., Ge L., Fan Y., Chang X., Wang S., Wei C., et al. Natural history and genetic study of LAMA2-related muscular dystrophy in a large Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2021; 16(1): 319. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01950-x

9. Oliveira J., Gonçalves A., Oliveira M.E., Fineza I., Pavanello R.C., Vainzof M., et al. Reviewing large LAMA2 deletions and duplications in congenital muscular dystrophy patients. J. Neuromuscul. Dis. 2014; 1(2): 169–79.

10. Vaz-Drago R., Custódio N., Carmo-Fonseca M. Deep intronic mutations and human disease. Hum. Genet. 2017; 136(9): 1093–11. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1809-4

11. Lopez-Bigas N., Audit B., Ouzounis C., Parra G., Guigo R. Are splicing mutations the most frequent cause of hereditary disease? FEBS Lett. 2005; 579: 1900–3. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2005.02.047

12. Gonorazky H., Liang M., Cummings B., Lek M., Micallef J., Hawkins C., et al. RNAseq analysis for the diagnosis of muscular dystrophy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016; 3(1): 55–60. https://doi.org/10.1002/acn3.267

13. Greer K., Mizzi K., Rice E., Kuster L., Barrero R.A., Bellgard M.I., et al. Pseudoexon activation increases phenotype severity in a Becker muscular dystrophy patient. Mol. Genet. Genom. Med. 2015; 3(4): 320–6. https://doi.org/10.1002/mgg3.144

14. Blázquez L., Aiastui A., Goicoechea M., Martins de Araujo M., Avril A., Beley C., et al. In vitro correction of a pseudoexon-generating deep intronic mutation in LGMD2A by antisense oligonucleotides and modified small nuclear RNAs. Hum. Mutat. 2013; 34(10): 1387–95. https://doi.org/10.1002/humu.22379

15. Monnier N., Ferreiro A., Marty I., Labarre-Vila A., Mezin P., Lunardi J. A homozygous splicing mutation causing a depletion of skeletal muscle RYR1 is associated with multi-minicore disease congenital myopathy with ophthalmoplegia. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(10): 1171–8. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg121

16. Sakr H.M., Fahmy N., Elsayed N.S., Abdulhady H., El-Sobky T.A., Saadawy A.M., et al. Whole-body muscle MRI characteristics of LAMA2-related congenital muscular dystrophy children: An emerging pattern. Neuromuscul. Disord. 2021; 31(9): 814–23. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.06.012

17. Magri F., Brusa R., Bello L., Peverelli L., Del Bo R., Govoni A., et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 gene mutations: new mutations expand the clinical spectrum of a still challenging diagnosis. Acta Myol. 2020; 39(2): 67–82. https://doi.org/10.36185/2532-1900-009

18. Oliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M.E., et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2008; 74(6): 502–12. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01068.x