Гипертрофическая кардиомиопатия и лактат-ацидоз у ребёнка с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы-9: обзор литературы и клиническое наблюдение

Введение. Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы 9 (дефицит митохондриального комплекса I) — аутосомно-рецессивное заболевание из гетерогенной группы нарушений митохондриального β-окисления жирных кислот, обусловленное мутациями в гене ACAD9. Заболевание характеризуется широким спектром клинических проявлений, наиболее распространёнными из которых являются метаболический ацидоз, гипертрофическая кардиомиопатия, мышечная гипотония и нарушение моторных навыков.

Цель исследования — описание клинического течения и особенностей ведения пациента с патогенным вариантом c.659C>T (p.A220V) гена ACAD9.

Клиническое наблюдение. Приведены подробные данные первого в России клинического наблюдения ребёнка с гомозиготной мутацией c.659C>T (p.A220V) в гене ACAD9, диагностированного на базе кардиологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. Проведены подробный анализ данных анамнеза, результатов клинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики и молекулярно-генетического исследования, выполненного с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования и прямого секвенирования по Сэнгеру. Описаны ранние маркеры заболевания и возможности комплексной медикаментозной терапии для предотвращения развития тяжёлых осложнений.  

Обсуждение. Проведён анализ литературы, касающейся пациентов с мутациями в гене ACAD9. Представленный клинический случай демонстрирует важность своевременной диагностики заболевания и инициации комплексной терапии, направленной на коррекцию метаболических изменений и купирование симптомов хронической сердечной недостаточности.

Заключение. Нарушение митохондриального β-окисления жирных кислот представляют собой гетерогенную группу наследственных болезней, в основе которых лежит патология митохондриального β-окисления и транспорта карнитина и жирных кислот в митохондрии. Особенностью данных заболеваний является мультисистемный характер поражения и прогрессирующее течение. В некоторых случаях первыми клиническими проявлениями могут быть различные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатия, нарушения ритма сердца), которые в неонатальном и раннем детском возрасте могут являться причиной летальных исходов. Раннее проведение молекулярно-генетических исследований позволяет точно установить диагноз и, соответственно, своевременно назначить комплексную терапию.

Соблюдение этических стандартов. Дизайн и протокол исследования соответствуют этическим принципам Хельсинкской декларации 1975 г., получено предварительное одобрение Комитета по исследованиям на людях и одобрение Этического комитета ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. Представителем пациента подписано информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Участие авторов:
Гандаева Л.А. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи;
Басаргина Е.Н. — редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи;
Давыдова Ю.И. — сбор и обработка материала, написание текста;
Бурыкина Ю.С. — сбор и обработка материала, написание текста;
Сильнова И.В. — сбор и обработка материала, написание текста;
Пушков А.А. — сбор и обработка материала, редактирование текста;
Савостьянов К.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи.
Все соавторы — ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявили об отсутствии финансовой поддержки и конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Благодарность. Авторы благодарны семье пациента за поддержку нашего исследования. Авторы выражают благодарность директору ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России доктору медицинских наук, профессору А.П. Фисенко за поддержку и техническую помощь в осуществлении данной работы. Авторы благодарят весь коллектив ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России за возможность междисциплинарного подхода к ведению пациентов.

Поступила 14.08.2023

Принята к печати 30.09.2023

Опубликована 28.12.2023

1. Нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот: клинические рекомендации. Минздрав России; 2021.

2. Goetzman E.S. Advances in the understanding and treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. Curr. Genet. Med. Rep. 2017; 5(3): 132–42. https://doi.org/10.1007/s40142-017-0125-6

3. Nouws J., Wibrand F., van den Brand M., Venselaar H., Duno M., Lund A.M., et al. A patient with complex I deficiency caused by a novel ACAD9 mutation not responding to riboflavin treatment. JIMD Rep. 2014; 12: 37–45. https://doi.org/10.1007/8904_2013_242

4. Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Сурков А.Н., Смирнова О.Я., Сергиенко Н.С., Овсяник Н.Г. и др. Нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот у детей: обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2022; 21(S6): 522–8. https://doi.org/10.15690/vsp.v21i6S.2503 https://elibrary.ru/zoikap

5. Houten S.M., Violante S., Ventura F.V., Wanders R.J. The biochemistry and physiology of mitochondrial fatty acid β-oxidation and its genetic disorders. Annu. Rev. Physiol. 2016; 78: 23–44. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105045

6. Vishwanath V.A. Fatty acid beta-oxidation disorders: a brief review. Ann. Neurosci. 2016; 23(1): 51–5. https://doi.org/10.1159/000443556

7. Николаева Е.А. Гетерогенность митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами комплекса I дыхательной цепи. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60(3): 21–5. https://elibrary.ru/txohgz

8. Repp B.M., Mastantuono E., Alston C.L., Schiff M., Haack T.B., Rötig A., et al. Clinical, biochemical and genetic spectrum of 70 patients with ACAD9 deficiency: is riboflavin supplementation effective? Orphanet. J. Rare Dis. 2018; 13(1): 120. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0784-8

9. Wanders R.J.A., Visser G., Ferdinandusse S., Vaz F.M., Houtkooper R.H. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: laboratory diagnosis, pathogenesis, and the complicated route to treatment. J. Lipid Atheroscler. 2020; 9(3): 313–33. https://doi.org/10.12997/jla.2020.9.3.313

10. Collet M., Assouline Z., Bonnet D., Rio M., Iserin F., Sidi D., et al. High incidence and variable clinical outcome of cardiac hypertrophy due to ACAD9 mutations in childhood. Eur. J. Hum. Genet. 2016; 24(8): 1112–6. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.264

11. Dewulf J.P., Barrea C., Vincent M.F., De Laet C., Van Coster R., Seneca S., et al. Evidence of a wide spectrum of cardiac involvement due to ACAD9 mutations: Report on nine patients. Mol. Genet. Metab. 2016; 118(3): 185–9. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2016.05.005

12. Angerer H., Zwicker K., Wumaier Z., Sokolova L., Heide H., Steger M., et al. A scaffold of accessory subunits links the peripheral arm and the distal proton-pumping module of mitochondrial complex I. Biochem. J. 2011; 437(2): 279–88. https://doi.org/10.1042/BJ20110359

13. Aintablian H.K., Narayanan V., Belnap N., Ramsey K., Grebe T.A. An atypical presentation of ACAD9 deficiency: Diagnosis by whole exome sequencing broadens the phenotypic spectrum and alters treatment approach. Mol. Genet. Metab. Rep. 2016; 10: 38–44. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2016.12.005

14. Dubucs C., Aziza J., Sartor A., Heitz F., Sevely A., Sternberg D., et al. Severe antenatal hypertrophic cardiomyopathy secondary to ACAD9-related mitochondrial complex I deficiency. Mol. Syndromol. 2023; 14(2): 101–8. https://doi.org/10.1159/000526022

15. Kadoya T., Sakakibara A., Kitayama K., Yamada Y., Higuchi S., Kawakita R., et al. Successful treatment of infantile-onset ACAD9-related cardiomyopathy with a combination of sodium pyruvate, beta-blocker, and coenzyme Q10. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2019; 32(10): 1181–5. https://doi.org/10.1515/jpem-2019-0205

16. He M., Rutledge S.L., Kelly D.R., Palmer C.A., Murdoch G., Majumder N., et al. A new genetic disorder in mitochondrial fatty acid beta-oxidation: ACAD9 deficiency. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81(1): 87–103. https://doi.org/10.1086/519219

17. Fragaki K., Chaussenot A., Boutron A., Bannwarth S., Rouzier C., Chabrol B., et al. Assembly defects of multiple respiratory chain complexes in a child with cardiac hypertrophy associated with a novel ACAD9 mutation. Mol. Genet. Metab. 2017; 121(3): 224–6. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.05.002

18. Aintablian H.K., Narayanan V., Belnap N., Ramsey K., Grebe T.A. An atypical presentation of ACAD9 deficiency: Diagnosis by whole exome sequencing broadens the phenotypic spectrum and alters treatment approach. Mol. Genet. Metab. Rep. 2016; 10: 38–44. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2016.12.005

19. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А. и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(4): 242–53. https://doi.org/10.15690/vramn872 https://elibrary.ru/zfourx

20. Broad Institute. Genome Analysis Toolkit. Available at: https://gatk.broadinstitute.org

21. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. Научное издание. М.: Полиграфист и издатель; 2022. 452 с. ISBN 978-5-6047928-7-2. https://elibrary.ru/rduzgh

22. Human Gene Mutation Database (HGMD). Available at: https://www.hgmd.cf.ac.uk/docs/new_back.html

23. Gerards M., van den Bosch B.J., Danhauser K., Serre V., van Weeghel M., Wanders R.J., et al. Riboflavin-responsive oxidative phosphorylation complex I deficiency caused by defective ACAD9: new function for an old gene. Brain. 2011; 134(Pt. 1): 210–9. https://doi.org/10.1093/brain/awq273

24. Kanabus M., Heales S.J., Rahman S. Development of pharmacological strategies for mitochondrial disorders. Br. J. Pharmacol. 2014; 171(8): 1798–817. https://doi.org/10.1111/bph.12456

25. Леонтьева И.В., Николаева Е.А. Митохондриальные кардио­миопатии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61(3): 22–30. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2016-61-3-22-30 https://elibrary.ru/wbzstj

26. Triepels R.H., Van Den Heuvel L.P., Trijbels J.M., Smeitink J.A. Respiratory chain complex I deficiency. Am. J. Med. Genet. 2001; 106(1): 37–45. https://doi.org/10.1002/ajmg.1397

27. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Кондакова О.Б., Каверина В.Г., Пушков А.А., Жарова О.П. и др. Новый нуклеотидный вариант в гене ELAC2 у ребенка раннего возраста с гипертрофией миокарда желудочков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022; 67(4): 120–6. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2022-67-4-120-126 https://elibrary.ru/tpigml