Естественное течение нейронопатической формы мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера) у детей: наблюдательное когортное исследование

Введение. Мукополисахаридоз II типа (МПС II; синдром Хантера) — прогрессирующее мультисистемное заболевание. Для тяжёлой (нейронопатической) формы МПС II характерно нейродегенеративное течение болезни. Патогенетическая терапия тяжёлой формы заболевания находится в стадии разработки, а посиндромная неврологическая помощь требует усовершенствования. Для рационализации симптоматической помощи пациентам и оценки эффективности новых методов терапии необходимы данные о естественном течении МПС II.

Цель исследования — описать клиническое течение нейродегенеративного процесса у детей с нейронопатической формой МПС II.

Материалы и методы. В исследование включены 58 мальчиков с подтверждённым диагнозом МПС II, у 42 пациентов установлена нейронопатическая форма болезни. Изучены анамнез, жалобы, данные неврологических осмотров, описанные в ранее оформленной медицинской документации и полученные на этапе настоящего исследования, описания видео-ЭЭГ-мониторингов, выполненных в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

Результаты. Описаны спектр и хронология возникновения неврологических симптомов у детей с тяжёлой формой МПС II. Установлено, что навык использования фразовой речи на том или ином этапе развития приобретают 64% пациентов. Пароксизмы насильственного смеха и плача у детей с нейронопатической формой МПС II следует считать проявлением псевдобульбарного аффекта. Показано, что тяжесть нарушений сна у больных нарастает с возрастом. В течение 2 лет после появления эпиактивности на ЭЭГ у пациентов с тяжёлой формой МПС II отсутствие приступов регистрируется значимо чаще, чем дебют эпилепсии (75% по сравнению с 25%; p = 0,046).

Заключение. Полученные описания естественного течения тяжёлой формы МПС II могут быть использованы для оптимизации неврологической помощи больным и оценки эффективности новых методов лечения в реальной клинической практике.

Участие авторов:
Осипова Л.А. — концепция; сбор жалоб, анамнеза; неврологический осмотр; обработка и анализ полученных данных; написание текста; редактирован ие текста;
Кузенкова Л.М. — концепция; редактирование текста;
Подклетнова Т.В. — концепция; сбор жалоб, анамнеза; неврологический осмотр; редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи и за информацию об авторах.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Все авторы участвовали в образовательных обучающих мероприятиях при поддержке ООО «Такеда Фармасьютикалс».

Поступила 04.05.2023
Принята к печати 23.05.2023
Опубликована 30.06.2023

1. Al Sawaf S., Mayatepek E., Hoffmann B. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed. J. Inherit. Metab. Dis. 2008; 31(4): 473–80. https://doi.org/10.1007/s10545-008-0878-x

2. Barranger J.A., Cabrera-Salazar M.A. Lysosomal Storage Disorders. Berlin: Springer; 2007.

3. Holt J.B., Poe M.D., Escolar M.L. Natural progression of neurological disease in mucopolysaccharidosis type II. Pediatrics. 2011; 127(5): e1258–65. https://doi.org/10.1542/peds.2010-1274

4. Wraith J.E., Scarpa M., Beck M., Bodamer O.A., De Meirleir L., Guffon N., et al. Mucopolysaccharidosistype II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur. J. Pediatr. 2008; 167(3): 267–77. https://doi.org/10.1007/s00431-007-0635-4

5. Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidosis. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001: 3421–52.

6. Barone R., Pellico A., Pittalà A., Gasperini S. Neurobehavioral phenotypes of neuronopathic mucopolysaccharidoses. Ital. J. Pediatr. 2018; 44(Suppl. 2): 121. https://doi.org/10.1186/s13052-018-0561-2

7. Annibali R., Caponi L., Morganti A., Manna M., Gabrielli O., Ficcadenti A. Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis type II), severe phenotype: long term follow-up on patients undergone to hematopoietic stem cell transplantation. Minerva Pediatr. 2013; 65(5): 487–96.

8. ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/home

9. Okuyama T., Eto Y., Sakai N., Minami K., Yamamoto T., Sonoda H., et al. Iduronate-2-sulfatase with anti-human transferrin receptor antibody for neuropathic mucopolysaccharidosis II: A phase 1/2 trial. Mol. Ther. 2019; 27(2): 456–64. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.12.005

10. AVROBIO receives orphan drug designation from the U.S. Food and Drug Administration for AVR-RD-05, a gene therapy for mucopolysaccharidosis type II (MPSII) or hunter syndrome. Business Wire, Inc; 2022. Available at: https://www.businesswire.com/news/home/20220713005196/en/

11. Clinigen receives marketing approval for Hunterase (Idursulfase-beta) ICV in Japan. Clinigen Limited; 2021. Available at: https://www.clinigengroup.com/news/news-container/2021/clinigen-receives-marketing-approval-for-hunterase-idursulfase-beta-icv-in-japan/

12. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan. Business Wire, Inc; 2021. Available at: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO%C2%AE-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan

13. Young I.D., Harper P.S. The natural history of the severe form of Hunter’s syndrome: a study based on 52 cases. Dev. Med. Child Neurol. 1983; 25(4): 481–9. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.1983.tb13794.x

14. Петрухин А.С., ред. Клиническая детская неврология: Руководство. M.: Медицина; 2008.

15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. M.: Медиасфера; 2002.

16. Potegal M., Yund B., Rudser K., Ahmed A., Delaney K., Nestrasil I., et al. Mucopolysaccharidosis type IIIA presents as a variant of Klüver-Bucy syndrome. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2013; 35(6): 608–16. https://doi.org/10.1080/13803395.2013.804035

17. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A., Bogacz A., Cross J.H., Elger C.E., et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014; 55(4): 475–82. https://doi.org/10.1111/epi.12550

18. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Справочное руководство для врачей. М.; 2008.

19. Young I.D., Harper P.S., Newcombe R.G., Archer I.M. A clinical and genetic study of Hunter’s syndrome. 2. Differences between the mild and severe forms. J. Med. Genet. 1982; 19(6): 408–11. https://doi.org/10.1136/jmg.19.6.408

20. Young I.D., Harper P.S. Psychosocial problems in Hunter’s syndrome. Child Care Health Dev. 1981; 7(4): 201–9. https://doi.org/10.1111/j.1365-2214.1981

21. Kurihara M., Kumagai K., Goto K., Imai M., Yagishita S. Severe type Hunter’s syndrome. Polysomnographic and neuropathological study. Neuropediatrics. 1992; 23(5): 248–56. https://doi.org/10.1055/s-2008-1071352

22. Rumsey R.K., Rudser K., Delaney K., Potegal M., Whitley C.B., Shapiro E. Acquired autistic behaviors in children with mucopolysaccharidosis type IIIA. J. Pediatr. 2014; 164(5): 1147–51. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.01.007

23. Eisengart J.B., King K.E., Shapiro E.G., Whitley C.B., Muenzer J. The nature and impact of neurobehavioral symptoms in neuronopathic Hunter syndrome. Mol. Genet. Metab. Rep. 2019; 22: 100549. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100549

24. Cleary M.A., Wraith J.E. Management of mucopolysaccharidosis type III. Arch. Dis. Child. 1993; 69(3): 403–6. https://doi.org/10.1136/adc.69.3.403

25. Bonanni P., Gubernale M., Martinez F., Randazzo G., Milantoni L., Martinuzzi A., et al. Non-convulsive status epilepticus of frontal origin in mucopolysaccharidosis type II successfully treated with ethosuximide. Dev. Med. Child Neurol. 2012; 54(10): 961–4. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2012.04228.x

26. Bonanni P., Volzone A., Randazzo G., Antoniazzi L., Rampazzo A., Scarpa M., et al. Nocturnal frontal lobe epilepsy in mucopolysaccharidosis. Brain Dev. 2014; 36(9): 826–9. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2013.12.002

27. Scarpa M., Lourenço C.M., Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017;122S:55-61. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.10.006.

28. Shapiro E.G., Jones S.A., Escolar M.L. Developmental and behavioral aspects of mucopolysaccharidoses with brain manifestations – neurological signs and symptoms. Mol. Genet. Metab. 2017; 122S: 1–7. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.08.009

29. Wraith J.E., Cooper A., Thornley M., Wilson P.J., Nelson P.V., Morris C.P., et al. The clinical phenotype of two patients with a complete deletion of the iduronate-2-sulphatase gene (mucopolysaccharidosis II – Hunter syndrome). Hum. Genet. 1991; 87(2): 205–6. https://doi.org/10.1007/BF00204183

30. Jiménez-Arredondo R.E., Brambila-Tapia A.J., Mercado-Silva F.M., Ortiz-Aranda M., Benites-Godinez V., Olmos-García-de-Alba G., et al. Association between brain structural anomalies, electroencephalogram and history of seizures in Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Neurol. Sci. 2017; 38(3): 445–50. https://doi.org/10.1007/s10072-016-2788-2