Мерозин-дефицитная мышечная дистрофия: патогенез, клинические проявления и стратегии терапии

Мерозин-дефицитная мышечная дистрофия - наиболее распространенная форма врожденных мышечных дистрофий (ВМД), характеризующаяся генетической гетерогенностью и в большинстве случаев - тяжелым течением. Ее патогенез связан с частичным или полным отсутствием α2-цепи ламинина в базальной мембране мышечного волокна, вызванным мутациями в гене LAMA2. Клинические проявления LAMA2-связанной мышечной дистрофии варьируют от тяжелой ВМД (ВМД 1А типа) с ранним началом до относительно легкого течения ВМД с поздним дебютом, имеющей фенотип конечностно-поясных мышечных дистрофий (МД). ВМД 1А типа характеризуется задержкой моторного развития с первых месяцев жизни (при этом подавляющее большинство детей не осваивают способность к самостоятельной ходьбе), слабостью лицевой мускулатуры, птозом, офтальмоплегией, ригидностью позвоночника, ранним возникновением контрактур в плечевых, локтевых, тазобедренных и коленных суставах, выраженными респираторными нарушениями по рестриктивному типу, нутритивными проблемами, такими как нарушения глотания, жевания, гастроэзофагеальный рефлюкс, низкая масса тела; у части детей отмечаются умственная отсталость и эпилепсия.

Конечностно-поясные ВМД сопровождаются поздним дебютом и менее выраженными двигательными расстройствами. Поражение опорно-двигательного аппарата, как и при врожденной форме, проявляется ригидностью позвоночника и контрактурами в суставах, особенно в локтевых и голеностопных; характерны псевдогипертрофии четырехглавых и икроножных мышц; нередко наблюдается кардиомиопатия; дыхательная недостаточность отсутствует.

Учитывая мультисистемность поражения, все пациенты требуют длительного междисциплинарного наблюдения и ведения. Приводятся рекомендации Международного консенсуса по стандартам лечения пациентов с ВМД, в котором описывается объем и порядок оказания необходимой им помощи. Знание особенностей клинического течения и патогенеза LAMA2-связанных МД особенно актуально в условиях активно разрабатываемых специфических методов их терапии. Сегодня исследуются несколько терапевтических стратегий восстановления и/или поддержания структуры базальной мембраны при мерозин-дефицитной мышечной дистрофии: использование линкерных белков, инициация полимеризации ламинина-α2, технологии редактирования генома CRISPR/Cas9, ингибиция апоптоза.

1. Oliveira J., Gruber A., Cardoso M., Taipa R., Fineza I., Gonçalves A., et al. LAMA2 gene mutation update: Toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum. Mutat. 2018; 39(10): 1314-37. https://doi.org/10.1002/humu.23599

2. Iannaccone S.T., Castro D. Congenital muscular dystrophies and congenital myopathies. Continuum (Minneap. Minn). 2013; 19(6 Muscle Disease): 1509-34. https://doi.org/10.1212/01.CON.0000440658.03557.f1

3. Sframeli M., Sarkozy A., Bertoli M., Astrea G., Hudson J., Scoto M., et al. Congenital muscular dystrophies in the UK population: Clinical and molecular spectrum of a large cohort diagnosed over a 12-year period. Neuromuscul. Disord. 2017; 27(9): 793-803. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.06.008

4. Yurchenco P.D., McKee K.K., Reinhard J.R., Rüegg M.A. Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies. Matrix Biol. 2018; 71-72: 174-87. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.11.009

5. Allamand V., Guicheney P. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy, autosomal recessive (MDC1A, MIM#156225, LAMA2 gene coding for alpha2 chain of laminin). Eur. J. Hum. Genet. 2002; 10(2): 91-4. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200743

6. Quijano-Roy S., Sparks S.E., Rutkowski A. LAMA2-Related Muscular Dystrophy. 2012 Jun 7. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.

7. Влодавец Д.В. Клиническое значение митохондриальных изменений, обоснование применения энерготропной терапии и оценка ее эффективности при врожденных миопатиях у детей: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009.

8. Xiong H., Tan D., Wang S., Song S., Yang H., Gao K., et al. Genotype/phenotype analysis in Chinese laminin-α2 deficient congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2015; 87(3): 233-43. https://doi.org/10.1111/cge.12366

9. Løkken N., Born A.P., Duno M., Vissing J. LAMA2-related myopathy: Frequency among congenital and limb-girdle muscular dystrophies. Muscle Nerve. 2015; 52(4): 547-53. https://doi.org/10.1002/mus.24588

10. Jones K.J., Morgan G., Johnston H., Tobias V., Ouvrier R.A., Wilkinson I., et al. The expanding phenotype of laminin alpha2 chain (merosin) abnormalities: case series and review. J. Med. Genet. 2001; 38(10): 649-57. https://doi.org/10.1136/jmg.38.10.649

11. Wang C.H., Bonnemann C.G., Rutkowski A., Sejersen T., Bellini J., Battista V., et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J. Child Neurol. 2010; 25(12): 1559-81. https://doi.org/10.1177/0883073810381924

12. Geranmayeh F., Clement E., Feng L.H., Sewry C., Pagan J., Mein R., et al. Genotype-phenotype correlation in a large population of muscular dystrophy patients with LAMA2 mutations. Neuromuscul. Disord. 2010; 20(4): 241-50. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2010.02.001

13. Заваденко Н.Н., Влодавец Д.В. Л.О. Бадалян и современные достижения в изучении наследственных нервно-мышечных заболеваний. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1(1): 64-72. https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72

14. Nelson I., Stojkovic T., Allamand V., Leturcq F., Bécane H.M., Babuty D., et al. Laminin α2 deficiency-related muscular dystrophy mimicking Emery-Dreifuss and collagen VI related diseases. J. Neuromuscul. Dis. 2015; 2(3): 229-40. https://doi.org/10.3233/JND-150093

15. Chan S.H.S., Foley A.R., Phadke R., Mathew A.A., Pitt M., Sewry C., et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations: diagnostic difficulties due to associated peripheral neuropathy. Neuromuscul. Disord. 2014; 24(8): 677-83. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.05.008

16. Kevelam S.H., van Engelen B.G., van Berkel C.G., Küsters B., van der Knaap M.S. LAMA2 mutations in adult-onset muscular dystrophy with leukoencephalopathy. Muscle Nerve. 2014; 49(4): 616-7. https://doi.org/10.1002/mus.24147

17. Oliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M.E., et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2008; 74(6): 502-12. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01068.x

18. Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Щагина О.А., Тибуркова Т.Б., Сухоруков В.С., Харламов Д.А. и др. Мерозин-дефицитная врожденная мышечная дистрофия (ВМД1А). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(3): 83-9.

19. Alkan A., Sigirci A., Kutlu R., Aslan M., Doganay S., Yakinci C. Merosin-negative congenital muscular dystrophy: diffusion-weighted imaging findings of brain. J. Child Neurol. 2007; 22(5): 655-9. https://doi.org/10.1177/0883073807303219

20. Leite C.C., Reed U.C., Otaduy M.C., Lacerda M.T., Costa M.O., Ferreira L.G., et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency: 1H MR spectroscopy and diffusion-weighted MR imaging. Radiology. 2005; 235(1): 190-6. https://doi.org/10.1148/radiol.2351031963

21. Menezes M.J., McClenahan F.K., Leiton C.V., Aranmolate A., Shan X., Colognato H. The extracellular matrix protein laminin α2 regulates the maturation and function of the blood-brain barrier. J. Neurosci. 2014; 34(46): 15260-80. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3678-13.2014

22. Vigliano P., Vigliano P., Dassi P., Di Blasi C., Mora M., Jarre L. LAMA2 stop-codon mutation: merosin-deficient congenital muscular dystrophy with occipital polymicrogyria, epilepsy and psychomotor regression. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2009; 13(1): 72-6. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2008.01.010

23. Liang Y., Li G., Chen S., He R., Zhou X., Chen Y., et al. Muscle MRI findings in a one-year-old girl with merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A due to LAMA2 mutation: a case report. Biomed. Rep. 2017; 7(2): 193-6. https://doi.org/10.3892/br.2017.935

24. Козина А.А., Шаталов П.А., Баранич Т.И., Артемьева С.Б., Куприянова А.Г., Барышникова Н.В. и др. Клинические и молекулярно-генетические характеристики пациентов с морфологической картиной врожденной стержневой миопатии. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2019; (2): 17-24. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2019.034

25. Мутовин Г.Р., Жилина С.С., Заваденко Н.Н., Беленикин М.С. Признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием. М.; 2015.

26. Gavassini B.F., Carboni N., Nielsen J.E., Danielsen E.R., Thomsen C., Svenstrup K., et al. Clinical and molecular characterization of limb-girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations. Muscle Nerve. 2011; 44(5): 703-9. DOI: 10.1002/mus.22132

27. Falsaperla R., Praticò A.D., Ruggieri M., Parano E., Rizzo R., Corsello G., et al. Congenital muscular dystrophy: from muscle to brain. Ital. J. Pediatr. 2016; 42(1): 78. https://doi.org/10.1186/s13052-016-0289-9

28. Gawlik K.I., Harandi V.M., Cheong R.Y., Petersén Å., Durbeej M. Laminin α1 reduces muscular dystrophy in dy2J mice. Matrix Biol. 2018; 70: 36-49. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.02.024

29. Yu Q., Sali A., Van der Meulen J., Creeden B.K., Gordish-Dressman H., Rutkowski A., et al. Omigapil treatment decreases fibrosis and improves respiratory rate in dy(2J) mouse model of congenital muscular dystrophy. PLoS One. 2013; 8(6): e65468. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065468

30. Elbaz M., Yanay N., Aga-Mizrachi S., Brunschwig Z., Kassis I., Ettinger K., et al. Losartan, a therapeutic candidate in congenital muscular dystrophy: Studies in the dy(2J) /dy(2J) Mouse. Ann. Neurol. 2012; 71(5): 699-708. https://doi.org/10.1002/ana.22694