Генетические фенокопии детского церебрального паралича

Детский церебральный паралич (ДЦП) представляет собой гетерогенную группу непрогрессирующих нарушений моторного развития и контроля позы вследствие воздействия различных повреждающих факторов на головной мозг плода или новорождённого. Несмотря на большую изученность факторов риска развития ДЦП, у значительной части пациентов выявить их не удаётся, а нейровизуализационные признаки структурного поражения головного мозга могут отсутствовать. В эту категорию могут попадать дети с недиагностированными генетически обусловленными заболеваниями, являющимися фенокопиями ДЦП.

В обзоре литературы кратко освещены современные взгляды на этиологическую структуру и патофизиологию ДЦП. Описаны основные нейровизуализационные находки при различных подтипах этой группы нарушений. Рассмотрена роль различных генетических причин в развитии фенокопий ДЦП. Кратко охарактеризованы группы генетически обусловленных заболеваний и ряд отдельных нозологических форм, клиническая картина которых может напоминать ДЦП. Перечислены клинические и нейровизуализационные «красные флаги», выявление которых может быть основанием для исключения генетических заболеваний. Показана роль современных методов генетического тестирования, включая высокопроизводительное секвенирование, в своевременной диагностике генетических фенокопий ДЦП. В обзоре резюмированы общие диагностические подходы при подозрении на генетическую природу синдрома ДЦП. Отмечена важность своевременного выявления генетически обусловленных нарушений, скрывающихся под маской ДЦП, в связи с потенциальным влиянием их на индивидуальный и семейный прогноз, а также на тактику ведения пациента.

1. Bax M., Goldstein M., Rosenbaum P., Leviton A., Paneth N., Dan B., et al. Proposed definition and classification of cerebral palsy, April 2005. Dev. Med. Child Neurol. 2005; 47(8): 571-6. https://doi.org/10.1017/S001216220500112X

2. Wimalasundera N., Stevenson V.L. Cerebral palsy. Pract. Neurol. 2016; 16(3): 184-94. https://doi.org/10.1136/practneurol-2015-001184

3. Carlo W.A., McDonald S.A., Tyson J.E., Stoll B.J., Ehrenkranz R.A., Shankaran S., et al. Cytokines and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants. J. Pediatr. 2011; 159(6): 919-25.e3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.05.042

4. Korzeniewski S.J., Slaughter J., Lenski M., Haak P., Paneth N. The complex aetiology of cerebral palsy. Nat. Rev. Neurol. 2018; 14(9): 528-43. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0043-6

5. Novak I., Morgan C., Adde L., Blackman J., Boyd R.N., Brunstrom-Hernandez J., et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: advances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr. 2017; 171(9): 897-907. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.1689

6. O’Shea T.M. Diagnosis, treatment, and prevention of cerebral palsy. Clin. Obstet. Gynecol. 2008; 51(4): 816-28. https://doi.org/10.1097/GRF.0b013e3181870ba7

7. Cans C. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev. Med. Child Neurol. 2000; 42(12): 816-24. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2000.tb00695.x

8. Rosenbaum P.L., Palisano R.J., Bartlett D.J., Galuppi B.E., Russell D.J. Development of the Gross Motor Function Classification System for cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2008; 50(4): 249-53. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2008.02045.x

9. Eliasson A.C., Krumlinde-Sundholm L., Rösblad B., Beckung E., Arner M., Öhrvall A.M., et al. The Manual Ability Classification System (MACS) for children with cerebral palsy: scale development and evidence of validity and reliability. Dev. Med. Child Neurol. 2006; 48(7): 549-54. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2006.tb01313.x

10. Mcintyre S., Taitz D., Keogh J., Goldsmith S., Badawi N., Blair E. A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developed countries. Dev. Med. Child Neurol. 2013; 55(6): 499-508. https://doi.org/10.1111/dmcn.12017

11. Blair E., Stanley F.J. Intrapartum asphyxia: A rare cause of cerebral palsy. J. Pediatr. 1988; 112(4): 515-9. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(88)80161-6

12. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev. Med. Child Neurol. 2002; 44(9): 633-40. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2002.tb00848.x

13. Reid S.M., Dagia C.D., Ditchfield M.R., Carlin J.B., Reddihough D.S. Population-based studies of brain imaging patterns in cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2014; 56(3): 222-32. https://doi.org/10.1111/dmcn.12228

14. Krägeloh-Mann I., Cans C. Cerebral palsy update. Brain Dev. 2009; 31(7): 537-44. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2009.03.009

15. Ferriero D.M. The vulnerable newborn brain: imaging patterns of acquired perinatal injury. Neonatology. 2016; 109(4): 345-51. https://doi.org/10.1159/000444896

16. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D., Gecz J., Kruer M.C. The genetic basis of cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2017; 59(5): 462-9. https://doi.org/10.1111/dmcn.13363

17. Candy E.J., Hoon A.H., Capute A.J., Nick Bryan R. MRI in motor delay: Important adjunct to classification of cerebral palsy. Pediatr. Neurol. 1993; 9(6): 421-9. https://doi.org/10.1016/0887-8994(93)90020-D

18. Truwit C.L., Barkovich A.J., Koch T.K., Ferriero D.M. Cerebral palsy: MR findings in 40 patients. Am. J. Neuroradiol. 1992; 13(1): 67-78.

19. Rajab A., Yoo S.Y., Abdulgalil A., Kathiri S., Ahmed R., Mochida G.H., et al. An autosomal recessive form of spastic cerebral palsy (CP) with microcephaly and mental retardation. Am. J. Med. Genet. Part A. 2006; 140(14): 1504-10. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31288

20. Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K., Niihori T., Numata-Uematsu Y., Inui T., et al. Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2018; 5(5): 538-51. https://doi.org/10.1002/acn3.551

21. Parolin Schnekenberg R., Perkins E.M., Miller J.W., Davies W.I.L., D’Adamo M.C., Pessia M., et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain. 2015; 138(Pt. 7): 1817-32. https://doi.org/10.1093/brain/awv117

22. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E., Corbett M., Gardner A., Thompson S., et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol. Psychiatry. 2015; 20(2): 176-82. https://doi.org/10.1038/mp.2014.189

23. Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S., Zeng X., Sierant M.C., Shetty S., et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat. Genet. 2020; 52(10): 1046-56. https://doi.org/10.1038/s41588-020-0695-1

24. Zech M., Jech R., Boesch S., Škorvánek M., Weber S., Wagner M., et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol. 2020; 19(11): 908-18. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30312-4

25. Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L., Kokkinou E., Bilanakis M., Dalivigka Z., et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2019; 23(3): 427-37. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2019.02.001

26. Parrini E., Conti V., Dobyns W.B., Guerrini R. Genetic basis of brain malformations. Mol. Syndromol. 2016; 7(4): 220-33. https://doi.org/10.1159/000448639

27. Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol. 2014; 13(7): 710-26. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70040-7

28. Rainier S., Sher C., Reish O., Thomas D., Fink J.K. De novo occurrence of novel SPG3A/Atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch. Neurol. 2006; 63: 445-7. https://doi.org/10.1001/archneur.63.3.445

29. Cailloux F., Gauthier-Barichard F., Mimault C., Isabelle V., Courtois V., Giraud G., et al. Genotype-phenotype correlation in inherited brain myelination defects due to proteolipid protein gene mutations. Eur. J. Hum. Genet. 2000; 8(11): 837-45. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200537

30. Chandra S.R., Christopher R., Ramanujam C.N., Harikrishna G.V. Hyperargininemia experiences over last 7 years from a tertiary care center. J. Pediatr. Neurosci. 2019; 14(1): 2-6. https://doi.org/10.4103/jpn.JPN_1_19

31. Komur M., Okuyaz C., Ezgu F., Atici A. A girl with spastic tetraparesis associated with biotinidase deficiency. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2011; 15(6): 551-3. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2011.04.012

32. Livne M., Gibson K.M., Amir N., Eshel G., Elpeleg O.N. Holocarboxylase synthetase deficiency: a treatable metabolic disorder masquerading as cerebral palsy. J. Child Neurol. 1994; 9(2): 170-2. https://doi.org/10.1177/088307389400900213

33. Brennenstuhl H., Jung-Klawitter S., Assmann B., Opladen T. Inherited disorders of neurotransmitters: classification and practical approaches for diagnosis and treatment. Neuropediatrics. 2018; 50(1): 2-14. https://doi.org/10.1055/s-0038-1673630

34. Pearson T.S., Pons R., Ghaoui R., Sue C.M. Genetic mimics of cerebral palsy. Mov. Disord. 2019; 34(5): 625-36. https://doi.org/10.1002/mds.27655

35. Peall K.J., Lumsden D., Kneen R., Madhu R., Peake D., Gibbon F., et al. Benign hereditary chorea related to NKX2.1: expansion of the genotypic and phenotypic spectrum. Dev. Med. Child Neurol. 2014; 56(7): 642-8. https://doi.org/10.1111/dmcn.12323

36. Chang F.C.F., Westenberger A., Dale R.C., Smith M., Pall H.S., Perez-Dueñas B., et al. Phenotypic insights into ADCY5-associated disease. Mov. Disord. 2016; 31(7): 1033-40. https://doi.org/10.1002/mds.26598

37. Jinnah H.A., Visser J.E., Harris J.C., Verdu A., Larovere L., Ceballos-Picot I., et al. Delineation of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease. Brain. 2006; 129(Pt. 5): 1201-17. https://doi.org/10.1093/brain/awl056

38. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Миронов М.Б. Эпилепсия при церебральных параличах у детей: электроклинические особенности и прогноз. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2011; (5): 37-41

39. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M.B., French J., Guilhoto L., et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58(4): 512-21. https://doi.org/10.1111/epi.13709

40. Mirzaa G.M., Paciorkowski A.R., Marsh E.D., Berry-Kravis E.M., Medne L., Grix A., et al. CDKL5 and ARX mutations in males with early-onset epilepsy. Pediatr. Neurol. 2013; 48(5): 367-77. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2012.12.030

41. Pearson T.S., Akman C., Hinton V.J., Engelstad K., De Vivo D.C. Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1 DS). Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013; 13(4): 342. https://doi.org/10.1007/s11910-013-0342-7

42. Levy A., Lang A.E. Ataxia-telangiectasia: A review of movement disorders, clinical features, and genotype correlations. Mov. Disord. 2018; 33(8): 1238-47. https://doi.org/10.1002/mds.27319

43. da Graça F.F., de Rezende T.J.R., Vasconcellos L.F.R., Pedroso J.L., Barsottini O.G.P., França M.C. Neuroimaging in hereditary spastic paraplegias: current use and future perspectives. Front. Neurol. 2019; 9: 1117.

44. Al-Hashim A.H., Blaser S., Raybaud C., MacGregor D. Corpus callosum abnormalities: neuroradiological and clinical correlations. Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(5): 475-84. https://doi.org/10.1111/dmcn.12978

45. McIntyre S., Blair E., Goldsmith S., Badawi N., Gibson C., Scott H., et al. Congenital anomalies in cerebral palsy: where to from here? Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(Suppl. 2): 71-5. https://doi.org/10.1111/dmcn.13015

46. Segel R., Ben-Pazi H., Zeligson S., Fatal-Valevski A., Aran A., Gross-Tsur V., et al. Copy number variations in cryptogenic cerebral palsy. Neurology. 2015; 84(16): 1660-8. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001494

47. Oskoui M., Gazzellone M.J., Thiruvahindrapuram B., Zarrei M., Andersen J., Wei J., et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy. Nat. Commun. 2015; 6: 7949. https://doi.org/10.1038/ncomms8949

48. Zarrei M., Fehlings D.L., Mawjee K., Switzer L., Thiruvahindrapuram B., Walker S., et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet. Med. 2018; 20(2): 172-80. https://doi.org/10.1038/gim.2017.83

49. McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A., Gecz J., Shard C., Nguyen L.S., et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur. J. Hum. Genet. 2014; 22(1): 40-5. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.93

50. Corbett M.A., van Eyk C.L., Webber D.L., Bent S.J., Newman M., Harper K., et al. Pathogenic copy number variants that affect gene expression contribute to genomic burden in cerebral palsy. NPJ Genom. Med. 2018; 3: 33. https://doi.org/10.1038/s41525-018-0073-4

51. Splinter K., Adams D.R., Bacino C.A., Bellen H.J., Bernstein J.A., Cheatle-Jarvela A.M., et al. Effect of genetic diagnosis on patients with previously undiagnosed disease. N. Engl. J. Med. 2018; 379(22): 2131-9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714458