Клинико-генетическая характеристика пациентов с синдромом Питта–Хопкинса

Введение. Синдром Питта–Хопкинса (СПХ) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся грубой задержкой моторного развития, умственной отсталостью, аутистическими чертами, эпизодами гипервентиляции с последующим апноэ, эпилепсией и фенотипическими особенностями. Причинами СПХ является микроделеция длинного плеча 18 хромосомы или точковая мутация гена TCF4. Спектр мутаций представлен в 40% случаев точковыми мутациями, в 30% — мелкими делециями/инсерциями, в 30% —крупными делециями. В настоящее время в мире описано более 500 случаев СПХ.

Материалы и методы. В исследование были включены 4 мальчика и 5 девочек с СПХ в возрасте от 1 года 8 месяцев до 12 лет. Диагноз был подтвержден с помощью хромосомного микроматричного анализа или секвенирования нового поколения. 

Результаты. У 5 пациентов выявлены микроделеции длинного плеча 18 хромосомы. Размер выявленных микроделеций варьировал от 307 Kb до 11.62 Mb. Точковые мутации обнаружены у 4 детей: 2 пациентов имели мутацию в сайте сплайсинга, 1 — миссенс- и 1 — нонсенс-мутацию. Клиническая картина была проанализирована у всех детей: отмечались грубая задержка моторного и психоречевого развития, мышечная гипотония и специфические стигмы дизэмбриогенеза.

Заключение. При сравнительном анализе клинической картины у больных с СПХ, обусловленной микроделецией длинного плеча 18-й хромосомы и точковой мутацией  гена TCF4, значимых различий не выявлено. Основными клиническими критериями, позволяющими заподозрить СПХ, являются грубая задержка развития, специфические особенности фенотипа, нарушения поведения и эпизоды гипервентиляции с последующим апноэ. 

1. Amiel J., Rio M., de Pontual L., Redon R., Malan V., Boddaert N., et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt-Hopkins syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am. J. Hum. Genet. 2007; 80(5): 988-93. https://doi.org/10.1086/515582

2. Zollino M., Zweier C., Van Balkom I.D., Sweetser D.A., Alaimo J., Bijlsma E.K., et al. Diagnosis and management in Pitt-Hopkins syndrome: First international consensus statement. Clin. Genet. 2019; 95(4): 462-78. https://doi.org/10.1111/cge.13506

3. Zweier C., Peippo M.M., Hoyer J., Sousa S., Bottani A., Clayton-Smith J., et al. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndromal mental retardation with intermittent hyperventilation (Pitt-Hopkins syndrome). Am. J. Hum. Genet. 2007; 80(5): 994-1001. https://doi.org/10.1086/515583

4. Brockschmidt A., Todt U., Ryu S., Hoischen A., Landwehr C., Birnbaum S., et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(12): 1488-94. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm099

5. Pitt D., Hopkins I. A syndrome of mental retardation, wide mouth and intermittent overbreathing. Aust. Paediatr. J. 1978; 14(3): 182-4. https://doi.org/10.1111/jpc.1978.14.3.182

6. Goodspeed K., Newsom C., Morris M.A., Powell C., Evans P., Golla S. Pitt-Hopkins syndrome: a review of current literature, clinical approach, and 23-patient case series. J. Child Neurol. 2018; 33(3): 233-44. https://doi.org/10.1177/0883073817750490.

7. Rosenfeld J.A., Leppig K., Ballif B.C., Thiese H., Erdie-Lalena C., Bawle E., et al. Genotype-phenotype analysis of TCF4 mutations causing Pitt-Hopkins syndrome shows increased seizure activity with missense mutations. Genet. Med. 2009; 11(11): 797-805. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181bd38a9

8. Kageyama R., Nakanishi S. Helix-loop-helix factors in growth and differentiation of the vertebrate nervous system. Curr. Opin. Genet. Dev. 1997; 7(5): 659-65. https://doi.org/10.1016/s0959-437x(97)80014-7

9. Massari M.E., Murre C. Helix-loop-helix proteins: regulators of transcription in eucaryotic organisms. Mol. Cell. Biol. 2000; 20(2): 429-40. https://doi.org/10.1128/mcb.20.2.429-440.2000

10. Peippo M., Ignatius J. Pitt-Hopkins Syndrome. Mol. Syndromol. 2012; 2(3-5): 171-80. https://doi.org/10.1159/000335287

11. Watkins A., Bissell S., Moss J., Oliver C., Clayton-Smith J., Haye L., et al. Behavioural and psychological characteristics in Pitt-Hopkins syndrome: a comparison with Angelman and Cornelia de Lange syndromes. J. Neurodev. Disord. 2019; 11(1): 24. https://doi.org/10.1186/s11689-019-9282-0

12. Harrison V., Connell L., Hayesmoore J., McParland J., Pike M.G., Blair E. Compound heterozygous deletion of NRXN1 causing severe developmental delay with early onset epilepsy in two sisters. Am. J. Med. Genet. A. 2011; 155A(11): 2826-31. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34255

13. Zweier C., de Jong E.K., Zweier M., Orrico A., Ousager L.B., Collins A.L., et al. CNTNAP2 and NRXN1 are mutated in autosomal-recessive Pitt-Hopkins-like mental retardation and determine the level of a common synaptic protein in Drosophila. Am. J. Hum. Genet. 2009; 85(5): 655-66. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.10.004

14. Lopes F., Barbosa M., Ameur A., Soares G., de Sá J., Dias A.I., et al. Identification of novel genetic causes of Rett syndrome-like phenotypes. J. Med. Genet. 2016; 53(3): 190-9. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103568

15. de Winter Ch.F., Baas M., Heukelingen J.van, Routledge Sue, Hennekam R.C.M. Phenotype and natural history in 101 individuals with Pitt-Hopkins syndrome through an internet questionnaire system. Orpha. J. Rare Dis. 2016; 11: 37 DOI: https://doi.org/10.1186/s13023-016-0422-2