Наследственные атаксии, протекающие под маской детского церебрального паралича

Введение

Атаксический детский церебральный паралич (аДЦП) — наименее распространённая среди всех форм ДЦП, встречается реже, чем у 1 из 10 пациентов с ДЦП [1–6]. Кроме того, к возрасту 5 лет более чем у половины из этих детей диагноз пересматривается и подтверждаются состояния, не связанные с ДЦП, что указывает на ошибочность первоначального диагноза [1, 7, 8]. Во многих случаях атаксия с ранним началом бывает признаком генетически детерминированных заболеваний с прогрессирующим течением.

Клинический интерес к изучению мозжечковых атаксий в детском возрасте появился после работ Николауса Фридрейха, который опубликовал свою первую статью о «семейной спинно-мозжечковой дегенерации» в 1861 г. и описал её новые случаи в 1863 и 1876 гг. [9]. В последующие десятилетия другие авторы также наблюдали подобных пациентов, и «болезнь Фридрейха» стала считаться отдельной нозологической единицей.

Работы Н. Фридрейха усилили интерес к различным формам атаксии в детском возрасте. Были представлены пациенты, у которых неврологическое расстройство проявлялось с рождения и не было прогрессирующим. Такие истории болезни были обобщены и изучены в конце XIX в. Зигмундом Фрейдом, занимавшимся в то время ДЦП. Он заключил, что эти случаи не имели отношения к болезни Фридрейха, а представляли собой особую форму врождённого церебрального паралича. В 1897 г. З. Фрейд впервые предложил специальную категорию «атаксический церебральный паралич» [9].

Исследования в этом направлении продолжил Фредерик Баттен, который в 1903 г. описал 8 детей с врождённой мозжечковой атаксией, названной им «церебеллярной диплегией» [10]. Лишь у 3 из них в анамнезе имелись указания на патологические роды. Клиническими проявлениями были замедленное двигательное развитие, нарушения координации движений и речи, тремор, у всех пациентов, кроме одного, — мышечная гипотония, у некоторых — нистагм. Ф. Баттен подчеркнул, что с возрастом состояние пациентов с атаксией улучшалось, и они начинали самостоятельно передвигаться без поддержки. Он полагал, что врождённая атаксия может быть результатом повреждения мозжечка во время родов, а в некоторых случаях — пороков развития головного мозга. Баттен рассматривал её как отдельное заболевание, отличное от атаксии Фридрейха [8, 10]. Он также отмечал, что атаксия в детском возрасте может быть приобретённой в результате энцефалопатий, осложняющих инфекционные заболевания, а также внутричерепных абсцессов и опухолей.

В 1909 г. немецкий невролог О. Фёрстер при описании 4 случаев мозжечковой атаксии отметил, что их клинические проявления несколько отличались от ранее описанных, и назвал их примерами «атонически-астатического ДЦП», который следует разграничивать от врождённой мозжечковой атаксии [9]. О. Фёрстер предположил, что это состояние не было связано исключительно с поражением мозжечка, поскольку в 2 похожих случаях при аутопсии был обнаружен атрофический склероз лобных долей. Он также считал, что существуют переходные синдромы между «атонически-астатическим ДЦП» и «церебральной диплегией», поскольку у некоторых пациентов с выраженными нарушениями координации движений конечностей наблюдались повышение мышечного тонуса, усиление сухожильных рефлексов и патологические разгибательные подошвенные рефлексы.

Значительный вклад в изучение атаксической формы ДЦП внесли Л.О. Бадалян и соавт. [11]. Предлагая классифицировать формы ДЦП для раннего и старшего возраста, они обозначили гипотоническую форму ДЦП, «поскольку выраженная мышечная гипотония у детей первого года жизни является основным симптомом формирующихся в дальнейшем атактической и атонически-астатической форм» [11, с. 15]. Обращая внимание на то, что на различиях между этими формами акцентировал внимание ещё О. Фёрстер, они охарактеризовали их следующие клинические особенности: «При атонически-астатической форме резко затруднено принятие вертикальной позы, невозможно сохранение положения тела в пространстве, выражена мышечная гипотония вследствие дефекта системы постурального контроля. Эти нарушения, как правило, сопровождаются тяжёлой умственной отсталостью и задержкой речевого развития» [11, с. 15]. При атактической форме способность удерживать позу нарушена нерезко. Со временем дети обучаются сидеть, стоять и ходить. В клинической картине доминируют расстройства координации движений. Мышечная гипотония умеренная. Психические и речевые нарушения выражены не столь грубо, как при атонически-астатической форме, а иногда интеллект нормальный» [11, с. 15]. Кроме того, Л.О. Бадалян и соавт. «пришли к заключению о необходимости включения в классификацию ряда смешанных форм, таких как спастико-атактическая, спастико-гиперкинетическая, атактико-гиперкинетическая» [11]. В современных классификациях и публикациях представлена единая атаксическая форма ДЦП, но история изучения этого состояния и клиническая практика свидетельствуют о вариабельности клинических проявлений внутри данной группы пациентов.

ДЦП определяется международными экспертами как группа стабильных, непрогрессирующих нарушений развития моторики и поддержания позы, возникших вследствие непрогрессирующего повреждения и/или аномалии развивающегося головного мозга у плода или новорождённого ребёнка, которые приводят к ограничению функциональной активности [1–3, 12]. В пользу диагноза ДЦП свидетельствуют указания на воздействие патологического фактора в анте-, интра- или постнатальном периодах, нарушения моторного развития и двигательной функции, непрогрессирующие структурные изменения ЦНС при нейровизуализации; часто встречаются сопутствующие нарушения (сенсорные, когнитивные, речевые, поведенческие, симптоматическая эпилепсия) и вторичные ортопедические осложнения [1–3, 12, 13].

аДЦП характеризуется нарушением координации мышечной деятельности, что проявляется в снижении точности, силы и ритма движений. Типичными признаками являются туловищная и локомоторная атаксия, дисметрия, интенционный тремор и мышечная гипотония [1–6]. Особенностью аДЦП является относительно редкое выявление структурных изменений головного мозга при нейровизуализации: более чем у половины пациентов МРТ остаётся в пределах нормы, у 30–40% выявляется гипоплазия мозжечка разной степени выраженности [5, 14].

Накапливаются данные о том, что фенотипическим сходством с аДЦП может обладать ряд генетических заболеваний [3, 5, 8, 15–17]. Некоторые из них проявляются с рождения, другие манифестируют позже и имеют прогрессирующее течение.

Цель исследования — выявление особенностей клинической картины, лабораторных и инструментальных данных, позволяющих отличить пациентов с аДЦП от пациентов с наследственными формами атаксий.

Материалы и методы

Критериями диагноза аДЦП и включения в исследование были:

• указание в анамнезе на воздействие патологического фактора в перинатальном периоде (неблагополучие беременности, осложнения родов, патология в неонатальном периоде);
• мышечная гипотония с раннего возраста;
• наличие двигательных нарушений в виде атаксии туловища (при сидении) или походки, дисметрии при захватывании предметов;
• признаки постгипоксических или постгеморрагических изменений ЦНС по данным МРТ или нейросонографии;
• отсутствие указаний на травматическое повреждение нервной системы, перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения, опухоль, аутоиммунное и инфекционное заболевание нервной системы, приём лекарственных препаратов и других веществ, вызывающих нарушения двигательной сферы.

Всем детям проводилась детальная оценка анамнеза: анализ течения беременности, родов, становления двигательных, психических и речевых функций, текущего неврологического и соматического статуса. Для оценки психомоторного развития у детей до 6 лет использовался Денверский скрининговый тест [18]. Выраженность двигательных нарушений оценивали с помощью шкалы GMFSC [19], степень тяжести атаксии — по разработанной нами Педиатрической шкале атаксии (ПША) (табл. 1).

ПША была создана на основании опыта использования Международной объединённой шкалы оценки атаксии ICARS [20] и шкалы оценки двигательной функции и тяжести опсоклонус-миоклонус синдрома [21]. При исследовании с помощью ПША проводили оценку в баллах развития моторных навыков и симптомов, указывающих на поражение структур ЦНС, отвечающих за координацию движений (табл. 1), по общей сумме баллов выраженность клинических проявлений атаксии классифицировали как лёгкую (1–8 баллов), среднюю (9–13 баллов) и тяжёлую (14–23 баллов).

Лабораторное исследование включало общий и биохимический анализы крови, исследование ацилкарнитинов и аминокислот методом тандемной масс-спектрометрии, газохроматографический анализ мочи. Проводили МРТ головного мозга, электроэнцефалографию, по показаниям — электронейромиографию (стимуляционную и игольчатую). Пациенты наблюдались у специалистов (офтальмолога, генетика), а также направлялись на молекулярно-генетическое обследование, объём которого определял врачом-генетик.

Всего в исследование были включены 59 пациентов (36 мужского и 23 женского пола) в возрасте от 1 года до 3 лет 8 мес с первоначальным направительным диагнозом аДЦП. Все пациенты наблюдались нами в динамике на протяжении 5 лет.

Результаты

По данным, полученным в ходе комплексного обследования и динамического наблюдения, 59 пациентов были распределены на 3 группы (табл. 2): с подтверждённым аДЦП (n = 29), наследственными заболеваниями (атаксия с подтверждённым генетическим диагнозом) (n = 13), с прогрессирующей атаксией предположительно генетической природы, окончательно не верифицированной (n = 17).

Средний возраст на момент включения в исследование был несколько выше в группе аДЦП (2,8 года), что представляется логичным, т. к. окончательный диагноз ДЦП чаще выставляется позже, после попыток самостоятельной ходьбы. В группах наследственной и предположительно генетической атаксии средний возраст был ниже (1,8 и 1,7 года соответственно), что может быть связано с ранней манифестацией выраженной неврологической симптоматики и её дальнейшим нарастанием. При этом пациенты 3 групп существенно не различались по гестационному возрасту и массе тела при рождении.

По уровням GMFSC (двигательная активность) в группе аДЦП наблюдалось больше тяжёлых форм (III уровень — 15 из 29), в то время как в группе наследственной атаксии не было пациентов с лёгкими формами (GMFSC I отсутствует), и у большинства пациентов уровень GMFSC соответствовал II–III (табл. 2). Это показывает, что выраженные двигательные нарушения характерны как для аДЦП, так и для наследственных атаксий, но отсутствие лёгких форм в генетической группе может служить дополнительным диагностическим ориентиром.

Исследование раннего анамнеза показало, что в группе пациентов с аДЦП чаще регистрировались факторы перинатального риска (патология течения беременности и родов) — всего в 93,1% случаев (табл. 3), в частности, фетоплацентарная недостаточность (17,2%), преждевременные роды (13,8%), экстренное кесарево сечение (31%).

В группах пациентов с наследственно обусловленной и предположительно генетической атаксией патологическое течение беременности и родов отмечалось несколько реже — в 76,9 и 70,6% случаев соответственно. Это подтверждает, что у пациентов с атаксией при отсутствии значимых указаний на отягощённый перинатальный анамнез необходима настороженность в отношении возможных генетических заболеваний.

С другой стороны, угроза прерывания беременности чаще встречалась в анамнезе пациентов с атаксией с подтверждённым (69,2%) и предполагаемым (47,1%) диагнозом генетического заболевания, чем в группе пациентов с аДЦП (27,5%).

При включении в исследование между группами отсутствовали значимые различия средних балльных оценок по ПША, и у большинства пациентов определялась атаксия средней тяжести. Однако динамика оценок по ПША за 5-летний период наблюдения пациентов оказалась разнонаправленной: у детей с аДЦП они имели тенденцию к стабилизации и постепенному улучшению, тогда как для пациентов групп с наследственными и предположительно генетическими атаксиями характерным было их неуклонное ухудшение в связи с нарастанием двигательных расстройств (табл. 4). Следует подчеркнуть сходство динамики показателей по ПША у пациентов двух последних групп.

Единственным исключением в группе атаксий с подтверждённым генетическим диагнозом стал мальчик в возрасте 3 лет при включении в исследование, у которого предполагался аДЦП, но при генетическом исследовании был подтверждён дефицит транспортёра глюкозы 1-го типа (GLUT1) — болезнь де Виво. Наблюдались следующие клинические проявления: начальные симптомы с 2 мес — глазодвигательные нарушения в виде пароксизмов крупноразмашистых движений глазных яблок в разные стороны, длительность пароксизмов 5–15 мин, частота 3–4 раза в неделю. Постепенно продолжительность этих пароксизмов наросла до 15 мин. Атаксия проявилась в 1 год, в 1 год 1 мес появились билатеральные тонико-клонические судорожные приступы, частота которых составила 1 раз в 6 мес, в связи с чем была назначена терапия вальпроатами. Родители ребёнка отмечали флюктуацию атаксии и глазодвигательных нарушений в течение дня. В 3 года также наблюдалась задержка речевого развития (стал произносить отдельные слова). Постановка диагноза дефицита GLUT1 позволила пересмотреть терапию (назначить кетогенную диету и через год постепенно отменить вальпроаты), а также добиться значительного регресса двигательных нарушений: оценка по ПША с исходной в 9 баллов через год улучшилась до 4 баллов и оставалась на данном уровне за весь период дальнейшего наблюдения.

У 13 (22%) пациентов наследственные заболевания были подтверждены методами генетической диагностики и лабораторными исследованиями. У 12 из них (за исключением 1 пациента с болезнью де Виво) наблюдалось прогрессирующее течение заболевания (табл. 5).

По результатам обследования и динамического наблюдения диагноз ДЦП был пересмотрен ещё у 17 (28,8%) пациентов, у которых отмечалось прогрессирование неврологической симптоматики, в ряде случаев — нарастание изменений на МРТ. Эти пациенты вошли в подгруппу «Прогрессирующая атаксия, генетически не верифицированная». Однако диагностический поиск в этих случаях продолжается, что в перспективе может привести к подтверждению диагнозов генетических заболеваний. Прогрессирующее течение заболевания у этих пациентов проявлялось утратой или ухудшением ранее достигнутых двигательных навыков, регрессом в психическом и речевом развитии, присоединением эпилептических приступов у 3 (17,6%) пациентов, гиперкинезов у 4 (23,5%) пациентов, глазодвигательных нарушений у 4 (23,5%) пациентов. У 3 пациентов по данным нейровизуализации выявлено прогрессирование структурных изменений в головном мозге: увеличение атрофии мозжечка, изменений белого вещества больших полушарий по типу лейкодистрофии, а также развитие субкортикальных кист на фоне атрофических процессов.

Характеристика структурных изменений ЦНС в 3 группах пациентов по данным МРТ представлена в табл. 6.

В группе аДЦП преобладали изменения, типичные для гипоксически-ишемического поражения в виде перивентрикулярной лейкопатии (73,3%). Другой часто выявляемой при МРТ патологией была гипоплазия мозжечка (46,4%).

В группе наследственно обусловленной атаксии перивентрикулярная лейкопатия встречалась несколько реже (61,5%), другими находками были корковая атрофия (30,7%), гипомиелинизация (7,6%), гипоплазия ствола мозга (7,6%) и атрофия мозжечка (7,6%).

В группе прогрессирующей атаксии изменения МРТ варьировали: у 41,1% — лейкопатия, у 11,7% — гипомиелинизация и атрофия мозжечка, у 11,7% — корковая атрофия, в 23,5% случаев изменений не было.

Обсуждение

Результаты исследования подтверждают, что диагноз аДЦП часто оказывается «рабочим» и нередко маскирует под собой наследственные заболевания. По данным литературы [3, 5, 7, 14], настораживающими факторами, требующими пересмотра диагноза аДЦП, являются:

• отсутствие в анамнезе перинатальных факторов риска;
• семейный анамнез с наличием сходных симптомов у родственников;
• начало двигательных нарушений после нормального этапа развития;
• регресс психомоторного развития;
• прогрессирование симптоматики;
• пароксизмальные или флуктуирующие нарушения;
• изолированная генерализованная мышечная гипотония;
• выраженная атаксия;
• признаки нарушений периферического нейромоторного аппарата;
• глазодвигательные нарушения (окулогирия, окуломоторная апраксия, пароксизмальные движения глаз).

Полученные нами результаты в целом согласуются с данными литературы.

Выявление у значительного числа пациентов генетической этиологии заболевания подчёркивает важность проведения молекулярно-генетического анализа даже при наличии факторов риска перинатального поражения мозга. Это объясняется тем, что этиологический диагноз ДЦП устанавливается, исходя из анамнеза и клинических данных, тогда как наследственные заболевания могут манифестировать сходной симптоматикой, особенно у детей раннего возраста, и быть ошибочно отнесены к последствиям гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Более того, наличие таких симптомов, как нистагм, парез взора, неаккомодационное косоглазие, эпилептические приступы и гиперкинезы, особенно в сочетании с прогрессирующим ухудшением неврологического статуса, требует от врача-невролога высокой клинической настороженности. Эти признаки не являются типичными для классического течения аДЦП и должны рассматриваться как настораживающие в отношении наследственно-дегенеративных расстройств и указания на необходимость расширенного диагностического поиска, включая консультацию врача-генетика и молекулярно-генетическое исследование.

Мутации могут иметь рецессивный характер или возникать de novo, в связи с чем в семейном анамнезе не обнаруживается других случаев заболевания и складывается впечатление о том, что он не отягощён. Об этом следует помнить неврологу при расспросе родственников больного. Поэтому современным методам генетической диагностики принадлежит важная роль, поскольку они позволяют установить конкретную причину заболевания и своевременно назначить адекватную терапию.

Дополнительным аргументом в пользу пересмотра диагноза ДЦП в ряде случаев является анализ данных нейровизуализации. В группе пациентов с наследственными формами атаксий и прогрессирующей атаксической симптоматикой чаще выявлялись изменения, характерные для диффузных дегенеративных процессов: гипомиелинизация, корковая атрофия, а также признаки лейкодистрофии, что контрастирует с перивентрикулярной лейкопатией вследствие гипоксически-ишемического поражения ЦНС, типичной для ДЦП. Однако даже при отсутствии изменений на МРТ нельзя исключать генетическую природу заболевания: отсутствие морфологических маркёров не означает отсутствие заболевания, особенно в случаях с прогрессирующим клиническим течением.

Тем не менее, по результатам нашего исследования, основными дифференциально-диагностическими критериями между наследственными атаксиями и аДЦП являются прогрессирование клинической картины болезни, нарастание изменений на МРТ и молекулярно-генетическое выявление мутаций, которые вызывают заболевания, сопровождающиеся атаксией в детском возврате. Ни анамнестические данные, включая особенности течения беременности и родов, ни результаты однократных или проведённых с короткими интервалами неврологических обследований, ни характер изменений на МРТ в большинстве случаев не являются абсолютно надёжной информацией для дифференциального диагноза. В перспективе именно на молекулярно-генетическую диагностику, которая становится всё более доступной, в частности на полногеномное или полноэкзомное исследования, всё больше будут опираться специалисты для проведения раннего дифференциального диагноза ДЦП и наследственных атаксий.

Важно подчеркнуть, что ранняя верификация генетической природы заболевания имеет важное практическое значение: установление точного диагноза позволяет прогнозировать течение, определять риск для будущих беременностей в семье, а также, что особенно важно, открывает возможности для проведения таргетной терапии. Некоторые из выявленных состояний, например дефицит пируватдегидрогеназного комплекса или болезнь Нимана–Пика типа С, могут быть частично компенсированы с помощью патогенетической терапии, что существенно влияет на прогноз.

Заключение

Диагностические трудности разграничения между аДЦП и наследственно обусловленными атаксиями требуют комплексного подхода, включающего тщательный анализ данных анамнеза, неврологическое обследование, нейровизуализацию и молекулярно-генетическую диагностику. Результаты настоящего исследования подчёркивают необходимость формирования новых диагностических стандартов: дети с атактическим синдромом и атипичной клинической картиной должны рассматриваться как кандидаты на углублённое генетическое обследование, а подход «диагноз ДЦП на всю жизнь» требует пересмотра.