Первый опыт применения воспроизведённого препарата нусинерсен российского производства у пациентов детского возраста со спинальной мышечной атрофией

Введение

Спинальная мышечная атрофия (СМА) относится к группе редких наследственных нейромышечных заболеваний, причиной её развития являются варианты в гене SMN1, которые приводят к снижению синтеза белка выживаемости мотонейронов SMN. Дефицит белка SMN является причиной дегенерации и гибели α-мотонейронов спинного мозга, что, в свою очередь, вызывает прогрессирующую атрофию скелетных мышц и развитие жизнеугрожающих осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем. У гена SMN1 имеется практически идентичная по структуре копия — ген SMN2, который вырабатывает небольшое количество функционального белка SMN. Количество копий гена SMN2 напрямую влияет на тяжесть течения СМА [1, 2].

В течение долгого времени основным подходом к лечению СМА было применение симптоматической терапии, а также паллиативная помощь, которые были направлены на облегчение состояния пациента и продление жизни [3]. Только в 2016 г. в США был зарегистрирован первый в мире препарат патогенетической терапии СМА — нусинерсен, антисмысловой олигонуклеотид, применяемый интратекально (торговое наименование — спинраза, «Biogen Netherlands B.V.») [4, 5]; в 2019 г. препарат зарегистрирован в России [6]. Референтный нусинерсен продемонстрировал убедительную эффективность и благоприятный профиль безопасности в клинических исследованиях (ENDEAR, CHERISH, NURTURE, EMBRASE, CS2/12, SHINE) у пациентов с различными типами СМА и разным количеством копий гена SMN2, снижая риск смертности, увеличивая выживаемость и улучшая качество жизни пациентов [1]. На 2021 г. в мире насчитывалось более 11 000 пациентов всех возрастных категорий, получающих нусинерсен [7]. Кроме нусинерсена, для лечения СМА доступны препараты рисдиплам (эврисди, «F. Hoffmann-La Roche Ltd»), зарегистрированный в 2020 г. в США и в России [8, 9], и онасемноген абепарвовек (золгенсма, «Novartis Pharma AG»), зарегистрированный в США в 2019 г., в России в 2021 г. [10, 11]. Все препараты являются эффективными патогенетическими средствами лечения пациентов с СМА и включены в российские клинические рекомендации [2]. В настоящее время в мире проводятся клинические исследования новых лекарственных средств, что даёт надежду на расширение арсенала эффективных методов лечения СМА [12].

В апреле 2024 г. в России был зарегистрирован первый в мире воспроизведённый препарат нусинерсен (ВПН) (лантесенс, «Генериум») [13]. Регистрация препарата проведена в соответствии с регуляторными требованиями Российской Федерации и Евразийского экономического союза [14–16]. Согласно решению Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» и ст. 4 и 27.1 Федерального закона об обращении лекарственных средств № 61 от 12.04.2010 при регистрации воспроизведённых лекарственных препаратов не требуется проведение собственных клинических исследований по эффективности и безопасности препарата: необходимо представить обоснование, что этот лекарственный препарат является воспроизведённым для референтного препарата, а также при необходимости сведения о его биологической доступности и биоэквивалентности [14, 15]. В соответствии с Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 (ред. от 15.02.2023) «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» для препаратов в лекарственной форме «раствор для парентерального введения» проведение исследований биоэквивалентности не требуется, если установлена идентичность воспроизведённого и референтного препаратов по качественному и количественному составу действующего и вспомогательных веществ [16]. Компанией-разработчиком были проведены необходимые сравнительные исследования физико-химических и биологических свойств препарата лантесенс (МНН нусинерсен) с референтным препаратом спинраза (Биоген Нидерландз Б.В., США): молекулярной массы, нуклеотидной последовательности, примесей, осмоляльности, стереоизомерии, вязкости и биологической активности на культуре клеток пациентов со СМА. По результатам выполненных сравнительных исследований была доказана сопоставимость обоих препаратов по критериям, влияющим на качество, безопасность и эффективность, что свидетельствовало о биоэквивалентности препаратов. Представленная компанией-разработчиком программа исследований ВПН была признана Научным центром экспертизы средств медицинского применения МЗ России достаточной и убедительной для оценки эквивалентности in vitro без проведения исследования биоэквивалентности in vivo [17]. На основании заключения комиссии по экспертизе лекарственных средств, Министерством здравоохранения Российской Федерации препарат Лантесенс (МНН нусинерсен, АО «Генериум», Россия) признан взаимозаменяемым по отношению к референтному препарату Спинраза («Biogen Netherlands B.V.») [18]. Всё вышеперечисленное позволяет ожидать от ВПН сопоставимой с референтным препаратом эффективности и профиля безопасности.

Первые пациенты детского возраста со СМА получили ВПН в августе 2024 г., а через 1 год от начала применения в клинической практике препарат вводится уже более 390 детям практически во всех регионах России [19, 20].

На сегодняшний день имеется клинический опыт применения ВПН у следующих групп пациентов детского возраста:

• дети со СМА 1–3-го типов, а также пациенты, находящиеся на пресимптоматической стадии заболевания;
• дети с различным количеством копий гена SMN2 — от 1 до 4 включительно;
• дети, не получавшие ранее патогенетического лечения, так называемые «наивные» пациенты;
• дети, которые получали ранее референтный препарат и продолжили терапию ВПН российского производства [20].

Далее представлены описания 5 клинических случаев успешного применения ВПН Лантесенс у детей со СМА различных типов.

Клинический случай 1

Девочка, 1 год 1 мес. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без осложнений, 1-х срочных физиологических родов. Масса тела при рождении 2874 г, рост 47 см, оценка по шкале Aпгар 8/9 баллов. Наследственный анамнез не отягощён.

По результатам расширенного неонатального скрининга (РНС) выявлена гомозиготная делеция 7-го экзона гена SMN1, 4 копии гена SMN2. С учётом отсутствия клинических проявлений СМА на момент инициации терапии ребёнку был выставлен диагноз: СМА 5q, пресимптоматическая стадия и назначено патогенетическое лечение ВПН (2,4 мг/мл — 12 мг/5 мл интратекально) по стандартной схеме: нагрузочная доза — по 1 флакону на введение в 0, 14, 28, 63-й дни, далее — по 1 флакону 1 раз в 4 мес пожизненно в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата [7].

Введение первой нагрузочной дозы ВПН ребёнку выполнено в возрасте 6 мес. На сегодняшний день ребёнку проведено 5 введений: 4 нагрузочные дозы и 1 поддерживающая. Переносимость терапии удовлетворительная, нежелательных явлений не зарегистрировано. Темпы моторного и психоречевого развития полностью соответствуют возрастным нормам по критериям ВОЗ: ребёнок держит голову с 2 мес, сидит с 8 мес, самостоятельно ходит с 1 года, произносит отдельные слова с 1 года. Неврологический статус соответствует статусу здорового ребёнка. Оценка двигательной активности по шкале CHOP-INTEND к 4 мес жизни составила 64 балла, к 1 году по шкале HINE-2 — 26 баллов.

Данный клинический случай демонстрирует благоприятный профиль безопасности терапии ВПН у наивного пациента с диагнозом СМА 5q, пресимптоматическая стадия. Планируется продолжение терапии с оценкой динамики двигательной активности пациента перед каждым введением лекарственного препарата.

Клинический случай 2

Мальчик, 7 мес. Ребенок от 6-й беременности, с отягощённым акушерско-гинекологическим анамнезом, протекавшей на фоне хронической никотиновой зависимости, анемии. Роды 6-е, срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении 2880 г, рост 49 см, оценка по шкале Aпгар 9/10 баллов. По результатам РНС установлена делеция 7-го экзона гена SMN1 в гомозиготном состоянии, 2 копии гена SMN2. В перинатальном периоде у ребёнка по результатам лабораторного и инструментального обследований выявлены гипербилирубинемия, открытое овальное окно, диагональная трабекула полости левого желудочка, носительство золотистого стафилококка, а также гипоксические изменения в перивентрикулярных отделах на нейросонографии.

Манифестация клинической картины СМА отмечалась в возрасте 20 дней жизни. В неврологическом статусе определялись диффузная мышечная гипотония, мышечная слабость, низкая двигательная активность, отсутствие сухожильных рефлексов. Бульбарных нарушений, дисфагии не выявлено. Оценка двигательной активности по шкале CHOP-INTEND — 9 баллов. На основании клинической картины и результатов молекулярно-генетического обследования ребёнку был выставлен диагноз: СМА 5q 1-го типа.

В возрасте 1 мес ребёнку инициирована патогенетическая терапия ВПН по стандартной схеме [7].

В возрасте 2 мес ребёнок перенёс острый бронхит с развитием умеренно выраженной дыхательной недостаточности, осложнивший течение СМА. С 3 мес жизни после телемедицинской консультации с федеральным центром ребёнку проводятся комплексная респираторная поддержка с использованием неинвазивной ИВЛ и аппарата для механической инсуффляции/экссуффляции, ежедневная дыхательная гимнастика мешком Амбу. Проведено обучение мамы технике использования и обработки приборов, назначен контроль со стороны медицинских работников по месту жительства и выездной службы паллиативной помощи.

К возрасту 7 мес выполнено 5 введений ВПН: 4 нагрузочные дозы и 1 поддерживающая. На фоне патогенетической терапии и комплексной респираторной поддержки отмечается стабилизация состояния ребёнка. Переносимость терапии удовлетворительная, нежелательных явлений не зарегистрировано.

В неврологическом статусе отмечена выраженная положительная динамика в виде увеличения двигательной активности: ребёнок удерживает голову при вертикализации, выполняет повороты с бока на бок, самостоятельно удерживает бутылочку с молочной смесью, тянется и захватывает игрушки, совершает активные движения нижними конечностями без отрыва от поверхности. Сохраняются диффузная мышечная гипотония, мышечная слабость, тремор кистей рук. Бульбарные функции не нарушены, объём питания полностью усваивает. Психопредречевое развитие соответствует возрастной норме: активно гулит, лепечет, смеётся, узнаёт маму и папу, интересуется незнакомыми предметами. Оценка по шкале CHOP-INTEND — 35 баллов, +26 баллов в динамике за 6 мес лечения.

Данный клинический случай демонстрирует положительную динамику моторного развития через 6 мес на фоне патогенетической терапии ВПН у пациента с диагнозом СМА 5q 1-го типа и 2 копиями гена SMN2. Отмечено отсутствие нежелательных явлений и хорошая переносимость терапии. Планируется продолжение терапии с оценкой динамики двигательной активности пациента перед каждым введением лекарственного препарата.

Клинический случай 3

Мальчик, 6 лет. Ребёнок от 1-й беременности, 1-х срочных, самопроизвольных родов на 39-й неделе. Масса тела при рождении 2950 г, рост 55 см.

Ранний неонатальный период без патологии. Темпы моторного и психопредречевого развития в 1-м полугодии жизни соответствовали возрастным нормам: голову держал с 4 мес, сидел с 6–7 мес; во 2-м полугодии отмечалась темповая задержка моторного развития: начал вставать у опоры с 10–11 мес, ходить у опоры с 1 года 3 мес. Самостоятельно никогда не ходил. В возрасте 1 года 3 мес перенёс ротавирусную инфекцию, после которой отмечался регресс двигательных навыков: ребёнок перестал ходить вдоль опоры. Мальчик был неоднократно консультирован неврологом, проходил курсы реабилитации — положительного эффекта не отмечалось.

В возрасте 3 лет в связи с дальнейшим регрессом в моторном развитии был заподозрен наследственный характер двигательных нарушений: при исследовании ДНК методом массового параллельного секвенирования нового поколения (NGS-панель «Нервно-мышечные заболевания») диагноз верифицирован не был. В дальнейшем, при исследовании гена SMN методом MLPA выявлено 0 копий 7-го экзона гена SMN1 и 3 копии гена SMN2. На основании молекулярно-генетического исследования установлен диагноз: СМА 5q 2-го типа. На момент инициации терапии в неврологическом статусе отмечались диффузная мышечная гипотония, снижение мышечной силы до 3 баллов в конечностях, отсутствие сухожильных рефлексов, выраженные двигательные нарушения. Мальчик мог удерживать голову лёжа на животе при опоре на предплечья, переворачиваться со спины на живот и обратно, самостоятельно садиться и сидеть, преимущественно с опорой на руки, при вертикализации опора на нижние конечности отсутствовала, самостоятельное вставание и передвижение были невозможны. Отмечались фасцикуляции языка. Психоречевое развитие ребёнка соответствовало возрастной норме.

Патогенетическая терапия референтным препаратом нусинерсен начата в возрасте 4 лет. Ребёнок получил 4 нагрузочных и 3 поддерживающих дозы препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению [7]. Далее мальчику была продолжена терапия ВПН. В настоящее время ребёнок получил 2 поддерживающие дозы ВПН. Введение референтного нусинерсена и ВПН переносилось удовлетворительно, нежелательных введений не зарегистрировано. За время применения патогенетической терапии констатирована выраженная положительная динамика в моторном развитии: появилось реципрокное ползание, мальчик может вставать на «высокие колени», стоять у опоры непродолжительное время. Отмечается нарастание мышечного тонуса и мышечной силы, преимущественно в верхних конечностях.

Оценка двигательной активности на фоне патогенетической терапии ВПН оставалась стабильной: по шкале HFMSE — 32 балла (до и после введения 2 поддерживающих доз ВПН), по шкале RULM — 24 балла (+2 балла на фоне применения ВПН).

Данный клинический случай демонстрирует положительный эффект лечения нусинерсеном у ребёнка со СМА 2-го типа. При продолжении патогенетической терапии ВПН отмечается дальнейшее увеличение двигательной активности пациента, что отражено в оценках по шкалам моторного развития. Отсутствие нежелательных явлений и хорошая переносимость введений подтверждают благоприятный профиль безопасности ВПН. Планируется продолжение терапии ВПН с оценкой динамики двигательной активности перед каждым введением лекарственного препарата.

Клинический случай 4

Мальчик, 12 лет. Ребёнок от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания во II и III триместрах. Роды в срок, путём планового кесарева сечения. Масса тела при рождении 3850 г, рост 53 см, оценка по шкале Aпгар 7/8 баллов.

Темпы психомоторного развития на 1-м году жизни соответствовали возрастной норме. С 4 лет родители стали отмечать общую двигательную неловкость, частые спотыкания. После обследования по месту жительства ребёнку был поставлен диагноз недифференцированного нервно-мышечного заболевания. Впервые молекулярно-генетическое обследование проведено в возрасте 7 лет: гомозиготной делеции в 7-м экзоне гена SMN1 не зарегистрировано, дальнейший поиск не проводился. С 7 до 11 лет ребенок наблюдался у врача по месту жительства, в двигательной сфере отмечался медленный регресс моторных навыков: нарастала мышечная слабость, ухудшалась походка, усиливалась двигательная неловкость. В возрасте 11 лет при повторном обращении к генетику ребёнку рекомендован поиск копий в гене SMN 1 и SMN2: выявлена 1 копия в 7-м экзоне и 2 копии в 8-м экзоне гена SMN1, 5 копий 7-го экзона и 4 копии 8-го экзона гена SMN2. Секвенирование гена SMN1 выявило патогенный вариант нуклеотидной последовательности SMN1 (ENST00000380707.4):c.815>G p.(Tyr272Cys) в 6-м экзоне гена SMN1 в гемизиготном состоянии (на другой аллели выявлена протяжённая делеция). Таким образом, на основании клинической картины и молекулярно-генетического исследования диагноз СМА 3-го типа был подтверждён.

После верификации диагноза ребёнку была инициирована терапия ВПН в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата [7]. В настоящее время пациенту выполнено 5 введений препарата: полностью введены нагрузочная доза и 1 поддерживающая. Введение препарата переносит удовлетворительно, нежелательных явлений на фоне введений препарата не выявлено.

В неврологическом статусе перед началом терапии в двигательной сфере отмечались снижение мышечной силы в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей до 5 баллов, мышечная гипотония, отсутствие сухожильных рефлексов, тремор пальцев рук, выраженные нарушения походки, миопатические приёмы при перемене положения тела в пространстве. Оценка двигательной активности по шкале HFMSE на старте терапии ВПН — 53 из 66 баллов. На фоне терапии отмечается стабилизация состояния, отсутствие дальнейшего прогрессирования заболевания. Оценка по шкале HFMSE после 5 введений ВПН — 54 балла.

Описанный клинический случай демонстрирует стабильное состояние пациента со СМА 3-го типа и сложной мутацией в гене SMN1 на фоне введения полной нагрузочной и одной поддерживающей доз ВПН. Отсутствие нежелательных явлений и хорошая переносимость введений позволяют говорить о благоприятном профиле безопасности препарата. Планируется продолжение терапии ВПН с оценкой динамики двигательной активности пациента со СМА перед каждым последующим введением лекарственного препарата.

Клинический случай 5

Девочка, 5 мес. Ребёнок от 2-й беременности, протекавшей физиологично, 1-х срочных родов. Масса тела при рождении 4100 г, рост 55 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Состояние после рождения тяжёлое, обусловленное синдромом угнетения, реализацией внутриутробной инфекции. С рождения отмечаются диффузная гипотония, гипорефлексия, резкое снижение двигательной активности. По результатам РНС выявлена гомозиготная делеция 7-го экзона гена SMN1, 2 копии гена SMN2. С учётом клинической симптоматики выставлен диагноз: СМА 5q 1-го типа. Проведена телемедицинская консультация с ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, по результатам которой был разрешён к индивидуальному применению и ввозу зарегистрированный на территории России лекарственный препарат раствор для внутривенной инфузии онасемноген абепарвовек. Однако состояние ребёнка в стационаре по месту жительства прогрессивно ухудшалось за счёт развития дыхательной недостаточности и бульбарных нарушений. Адекватная респираторная поддержка не проводилась. При поступлении в федеральный центр по тяжести состояния девочка была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии, начато использование неинвазивной ИВЛ, механического откашливателя, установлен назогастральный зонд. Клиника дыхательной недостаточности на фоне респираторной поддержки у ребёнка нарастала, отмечалась отрицательная динамика по рентгенографии органов грудной клетки, по газам крови сохранялся субкомпенсированный респираторный ацидоз, что потребовало перевода на ИВЛ. В неврологическом статусе отмечались диффузная мышечная гипотония, арефлексия, снижение мышечной силы в конечностях до 1 балла, определялись только единичные движения пальцев рук. Оценка по шкале CHOP-INTEND на момент поступления составила 9 баллов.

Было проведено комплексное обследование, по результатам которого с учётом тяжести состояния ребёнка, наличия дыхательной недостаточности и зависимости от ИВЛ, инфекционного статуса консилиумом специалистов принято решение о невозможности проведения лечения препаратом онасемноген абепарвовек, сопровождающегося приёмом иммуносупресивной терапии, и незамедлительной инициации патогенетической терапии ВПН. Переносимость терапии удовлетворительная. После введения 1-й дозы ВПН по жизненным показаниям с целью обеспечения адекватного респираторного ухода ребёнку было выполнено оперативное лечение: трахеостомия, фундопликация по Ниссену и гастростомия по Кадеру. На фоне проведения нагрузочного периода, комплексного лечения, адекватного респираторного ухода состояние девочки стабилизировалось, отмечалась положительная динамика в двигательной сфере в виде увеличения объёма активных движений в верхних конечностях.

Описанный клинический случай демонстрирует стабилизацию состояния пациента со СМА 1-го типа на фоне введения нагрузочных доз ВПН. Не зафиксировано побочных явлений при введении препарата. Продолжена терапия ВПН с оценкой динамики двигательной активности пациента со СМА перед каждым последующим введением лекарственного препарата.

Заключение

Описанные клинические случаи применения ВПН у пациентов с разными типами и тяжестью течения СМА, из разных регионов РФ позволяют сделать вывод об успешном внедрении лекарственного препарата в рутинную клиническую практику. Появление в арсенале российских врачей ВПН представляет собой важный шаг в обеспечении доступности эффективного лечения СМА для пациентов в России. Для формирования итогового заключения об эффективности ВПН у пациентов детского возраста со СМА необходима обязательная оценка по шкалам двигательного развития в ходе лечения.