Консенсус в отношении особенностей внедрения воспроизведённого препарата нусинерсен российского производства (ТН Лантесенс^®) для терапии СМА 5q в России

В настоящее время в России для лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) зарегистрированы, включены в клинические рекомендации и применяются в клинической практике препараты патогенетической и генозаместительной терапии [1–5]. Препараты патогенетической терапии увеличивают продукцию белка SMN за счёт модификации сплайсинга гена SMN2 и применяются пожизненно. К ним относятся нусинерсен [2, 3] — антисмысловой олигонуклеотид, вводимый интратекально, и рисдиплам [4], относящийся к малым молекулам, применяемый перорально. Препарат генозаместительной терапии онасемноген абепарвовек [5] замещает функции дефектного гена SMN1 его функциональной копией, восстанавливая продукцию белка SMN, и применяется однократно внутривенно. Появление и применение этих препаратов в лечении СМА значительно улучшило выживаемость и прогноз пациентов [6].

С 2023 г. в России действует утверждённая Стратегия развития фармацевтической промышленности [7] до 2030 г., которая направлена на рост выпуска и повышение доступности в России качественных, эффективных и безопасных лекарств. Это позволит обеспечить независимость страны от международных поставок лекарственных препаратов и их компонентов. Однако внедрение лекарственных препаратов российского производства в клиническую практику, особенно воспроизведённых и биоаналогов, зачастую сталкивается с рядом трудностей: сопротивлением и скептицизмом в отношении их эффективности и безопасности со стороны пациентов и их родителей, предпочитающих импортные препараты, недостаточной осведомлённостью относительно регуляторных требований, преимуществах российских аналогов и необходимости проведения дополнительных исследований. Все эти сложности требуют дополнительных разъяснений и информационной поддержки со стороны фармацевтических производителей и медицинских сообществ, затрудняют внедрение воспроизведённых лекарственных препаратов российского производства во врачебную практику и могут негативно отразиться на эффективности лечения пациентов со СМА.

В апреле 2024 г. в России был зарегистрирован первый в мире воспроизведённый препарат нусинерсен — Лантесенс^® (АО «Генериум», Россия) [3]. Препарат Лантесенс^® зарегистрирован в России в соответствии с регуляторными требованиями Российской Федерации [8] и Евразийского экономического союза [9, 10] к воспроизведённым лекарственным препаратам. Для препарата Лантесенс^® (МНН нусинерсен) были проведены необходимые сравнительные исследования физико-химических и биологических свойств с референтным препаратом, по результатам которых была доказана их сопоставимость по критериям, влияющим на качество, безопасность и эффективность, что свидетельствовало о биоэквивалентности препаратов [11]. На основании заключения комиссии по экспертизе лекарственных средств Министерством здравоохранения Российской Федерации препарат Лантесенс^® (МНН нусинерсен) был признан взаимозаменяемым по отношению к референтному препарату Спинраза^® (Биоген Нидерландз Б.В, Нидерланды) [11, 12]. Это позволяет считать профили эффективности и безопасности референтного и воспроизведённого препарата нусинерсен сопоставимыми.

Антисмысловой олигонуклеотид нусинерсен впервые зарегистрирован в США для лечения СМА в декабре 2016 г. [13, 14], в Европе — в июне 2017 г. [15] и применяется уже более 8 лет. В России нусинерсен (ТН Спинраза^®, Биоген Нидерландз Б.В, Нидерланды) одобрен в августе 2019 г. для применения у пациентов со СМА любого возраста и типа СМА, независимо от количества копий гена SMN2, согласно инструкции по применению препарата, и включён в клинические рекомендации по ведению пациентов со СМА как препарат для патогенетической медикаментозной терапии до и после манифестации СМА 5q независимо от типа СМА и при количестве копий гена SMN2 более 1 [1, 2]. Нусинерсен включён в перечень лекарственных средств фонда «Круг Добра» для лечения пациентов детского возраста со СМА [16].

Настоящий согласительный документ содержит консолидированное мнение ведущих экспертов в области СМА относительно критериев оценки эффективности и безопасности лечения воспроизведённым препаратом нусинерсен наивных пациентов детского возраста со СМА и пациентов, ранее получавших лечение референтным препаратом нусинерсен и продолживших лечение воспроизведённым препаратом российского производства.

Группе ведущих экспертов в области СМА были предложены следующие вопросы для вынесения консолидированного решения:

Вопрос 1. Когда лечащий врач может сформировать заключение об эффективности терапии воспроизведённым препаратом нусинерсен?

Заключение об эффективности патогенетической терапии СМА с применением воспроизведённого препарата нусинерсен у наивных пациентов и пациентов, ранее получавших референтный препарат нусинерсен и продолживших лечение воспроизведённым препаратом, должно осуществляться через 12 мес от первого введения воспроизведённого нусинерсена. При необходимости возможны проведение телемедицинской консультации и/или госпитализация в федеральный центр.

Все эксперты поддержали данное утверждение.

Обоснование

Нусинерсен продемонстрировал убедительную эффективность в двойном слепом клиническом исследовании у пациентов со СМА 1-го типа с манифестацией в возрасте до 6 мес в исследовании ENDEAR и благоприятный профиль безопасности в этом и других клинических исследованиях (CHERISH, NURTURE, EMBRASE, CS2/12, SHINE) у пациентов с СМА разных типов при продолжительном периоде наблюдения [17].

Согласно инструкции по применению нусинерсена [2, 3] при инициации терапии наивным пациентам со СМА в течение 2 мес проводится введение нагрузочных доз препарата, а далее 1 раз в 4 мес пожизненно осуществляется введение поддерживающих доз. Учитывая результаты клинических исследований и сроки проявления положительного терапевтического эффекта нусинерсена, нарастающего в динамике и выражающегося в улучшении двигательной функции и увеличении выживаемости пациентов со СМА, итоговое заключение об эффективности патогенетической терапии воспроизведённым нусинерсеном должно формироваться на основании комплексной оценки состояния наивных пациентов и пациентов, ранее получавших референтный препарат нусинерсен и продолживших лечение воспроизвёденным препаратом, через 12 мес динамической оценки двигательной активности и клинической картины [2, 18].

Единый срок итоговой оценки эффективности для всех категорий пациентов — 12 мес, т. к. за 6 мес, согласно режиму дозирования, указанному в инструкции по применению лекарственного препарата нусинерсен, наивные пациенты получат только нагрузочную дозу и ни одной поддерживающей. За 12 мес наивные пациенты получат нагрузочную дозу и 2 поддерживающих дозы. Пациенты, получавшие ранее терапию референтным препаратом нусинерсен и продолжившие лечение воспроизведённым препаратом, за год терапии, в соответствии с режимом дозирования, указанным в инструкции по применению лекарственного препарата нусинерсен, получат 3 поддерживающих дозы, на основании чего лечащий врач сможет сформировать итоговое заключение об эффективности лечения воспроизведённым российским нусинерсеном [3].

Вопрос 2. С какой частотой необходимо проводить оценку динамики двигательной активности у пациентов со СМА 5q?

Оценка динамики двигательной активности пациента со СМА как при инициации терапии, так и при её продолжении должна проводиться перед каждым интратекальным введением нусинерсена с использованием шкал двигательного развития в условиях видеорегистрации (при согласии законного представителя пациента).

Все эксперты поддержали данное утверждение.

Обоснование

Оценка эффективности патогенетической терапии СМА нусинерсеном проводится на основании клинической картины заболевания и динамики двигательной активности пациента. При этом важное значение имеют исходные общее состояние и двигательный статус пациента, а также тип СМА и количество копий гена SMN2. Наилучший ответ может быть достигнут при наиболее раннем начале терапии и меньшей исходной степени тяжести заболевания [1].

При оценке эффективности терапии перед каждым введением препарата нусинерсен следует исключать состояния, которые могут оказать влияние на интерпретацию показателей (вирусные заболевания, сопутствующие заболевания, рост пациента, прогрессирование контрактур и деформаций позвоночника, несоблюдение рекомендаций врача по ведению пациента и др.). В случае клинически значимого ухудшения неврологического статуса, не связанного с известными провоцирующими факторами (интеркуррентные заболевания, прогрессирование костных деформаций и др.), допускается проведение досрочной оценки эффективности терапии по решению лечащего врача.

Следует помнить, что у пациентов с тяжёлыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 ч в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления двигательной функции вне зависимости от количества произведённого белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии [1].

Для оценки динамики двигательной активности пациентов со СМА необходимо использовать следующие тесты и шкалы в зависимости от возраста и функционального статуса пациента: тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорождённых (CHOP-INTEND) [19], методика королевской больницы Хаммерсмит для оценки неврологического статуса у детей раннего возраста с диагнозом СМА (HINE), тест оценки двигательной функции (MFM-32, MFM-20) [20], Расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (HFMSE) [21], Пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей [22], тест с 6-минутной ходьбой [23]. В случае отрицательной динамики двигательной активности пациента и снижения баллов по используемым для её оценки шкалам и тестам для интерпретации полученных данных следует использовать критерии субоптимального ответа на терапию СМА. К критериям субоптимального ответа на терапию (недостаточной эффективности терапии) у пациентов со СМА могут быть отнесены следующие характеристики [18]:

• общее ухудшение оценки по шкале, подтверждённое двумя последовательными измерениями по любым 2 из следующих 3 шкал:
• пациент теряет > 2 баллов по горизонтальному толчку или 1 балла по другим шкалам HINE, исключая сознательный захват;
• пациент теряет > 4 баллов по шкале CHOP-INTEND;
• пациент теряет > 3 баллов по шкале HFMSE;
• и/или ухудшение дыхательной функции:
• увеличение потребности в респираторной поддержке в течение суток для данного пациента;
• нехарактерное увеличение числа респираторных инфекций, требующих стационарного лечения, которые не могут быть объяснены аспирацией или заболеванием лёгких.

В сложных клинических случаях с целью оценки состояния здоровья пациента, определения прогноза и тактики медицинского обследования и лечения необходимы проведение телемедицинской консультации и/или госпитализация в федеральный центр.

Решение вопроса о дальнейшей тактике лечения должно приниматься в индивидуальном порядке на основании коллегиального мнения группы экспертов региона с привлечением специалистов федеральных центров с учётом оценки соотношения польза–риск.

Вопрос 3. Является ли развитие нежелательной реакции (НР) на фоне применения воспроизведённого нусинерсена у пациента со СМА 5q основанием для отмены или смены патогенетической терапии?

НР, возникающие на фоне применения препарата нусинерсен, в большинстве случаев не являются следствием индивидуальной непереносимости препарата и не требуют обязательной смены терапии.

Все эксперты поддержали данное утверждение.

Обоснование

По результатам выполненных сравнительных исследований была доказана сопоставимость воспроизведённого и референтного нусинерсена по критериям, влияющим на качество, безопасность и эффективность, что свидетельствовало о биоэквивалентности препаратов [12]. За первый год применения воспроизведённого нусинерсена у пациентов со СМА (2024–2025 гг.) новых данных по безопасности зафиксировано не было: сообщалось о единичных случаях повышения температуры, появления сыпи различной локализации, боли в ногах и в спине, головной боли, тремора рук, тахикардии, мышечной слабости, а также ухудшения состояния, которое может быть расценено и как нежелательное явление, и как проявление основного заболевания. НР носили преходящий характер, описаны в клинических исследованиях референтного препарата нусинерсен и инструкции по медицинскому применению [2, 3]. В клинических исследованиях и пострегистрационном наблюдении референтного препарата нусинерсен такие НР, как «головная боль», «боль в спине», рассматривались как связанные с процедурой люмбальной пункции и расценивались как проявления постпункционного синдрома. Частота развития данных НР была определена и внесена в инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата нусинерсен как «очень часто» (≥ 1/10 случаев) [2]. Описанные НР «боль в ногах», «крапивница» и «сыпь» также встречались в клинических исследованиях референтного препарата, а «повышение температуры» было зафиксировано у разных групп пациентов со следующей частотой: NURTURE — 4%, ENDEAR/SHINE — 58–72%, CHERISH/SHINE — 32–38%.

В случае развития контролируемых НР умеренной или лёгкой степени тяжести лечащий врач самостоятельно принимает решение о дальнейшей тактике лечения, при необходимости следует рассмотреть вариант проведения врачебной комиссии лечебно-профилактического учреждения, а в сложных случаях — организации телемедицинской консультации с федеральным центром. При развитии НР обязательна фиксация в медицинской карте полученной от родителей информации о НР, наличия проявлений НР при осмотре лечащим врачом, а также случаев отказа родителей от приёма и осмотра лечащего врача. Вопрос о смене препарата патогенетической терапии должен решаться в индивидуальном порядке на основании врачебной комиссии ЛПУ, а в сложных случаях — с участием экспертов федеральных центров с учётом оценки соотношения польза–риск и возможен только при наблюдении за состоянием пациента в динамике и сохранении причины для замены после повторного введения препарата, за исключением случаев развития серьёзных и жизнеугрожающих НР, при развитии которых повторное введение препарата категорически запрещено.

Важно отметить, что развитие большинства НР, зарегистрированных в клинических исследованиях [24–29] и реальной клинической практике, не требовало прекращения терапии референтным препаратом нусинерсен или завершения участия пациента в клиническом исследовании. Таким образом, профили безопасности референтного и воспроизведённого нусинерсена сопоставимы, а НР на фоне применения препаратов чаще всего связаны с процедурой люмбальной пункции, носят преходящий характер и описаны в клинических исследованиях референтного препарата нусинерсен и инструкции по медицинскому применению [2, 24–29].