Динамика показателей стимуляционной электромиографии у пациентов со спинальной мышечной атрофией раннего возраста на фоне генной терапии

Введение. У детей со спинальной мышечной атрофией (СМА) для прогноза заболевания необходимы надёжные показатели (биомаркеры), которые могли бы отражать основной процесс болезни. Считается, что параметры стимуляционной электромиографии (ЭМГ) (амплитуда и площадь М-ответа, число функционирующих двигательных единиц) могут коррелировать со степенью денервации при СМА и с тяжестью двигательных нарушений.

Цель исследования — определить динамику параметров стимуляционной ЭМГ у пациентов с СМА I типа с клиническими проявлениями болезни и у детей, находящихся в пресимптоматической стадии заболевания, на фоне лечения препаратом онасемноген абепарвовек (ОА).

Материалы и методы. В исследование были включены 68 ребёнка с СМА, из них 42 (53,2%) мальчика. Все дети получили генную терапию ОА: 33 детям лечение было проведено в пресимптоматической стадии (возраст на момент введения ОА составил 2,12 ± 0,91 мес (95% ДИ 1,80–2,45, min — 1,00, max — 5,00); у 35 детей с СМА I типа лечение стартовало, когда уже присутствовали клинические симптомы заболевания (возраст на момент введения ОА составил 3,40 ± 1,85 мес (95% ДИ 3,10–4,25, min — 1,00, max — 7,00). Всем детям, включённым в данное исследование, проводили стимуляционное ЭМГ-исследование до старта терапии и в течение последующих 2 лет. Определяли амплитуду негативного пика М-ответа с мышцы, отводящей 5-й палец кисти, при стимуляции локтевого нерва и скорость распространения возбуждения по этому нерву на предплечье. В связи с тем что значения большинства показателей ЭМГ не подчинялись нормальному распределению, их описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃), минимума (min) и максимума (max).

Результаты. В когорте пресимптоматических пациентов параметры М-ответа и скорость распространения возбуждения (СРВ) до старта терапии значимо не отличались от нормативных данных, и на фоне лечения ОА было отмечено повышение амплитуды М-ответа и СРВ при увеличении возраста у пациентов. Амплитуда М-ответа и СРВ до лечения составили 5,00 мВ (4,30–5,30), min — 1,40, max — 8,00 и 33,60 м/с (32,40–38,10), min — 27,40, max — 48,90, а в возрасте 13–24 мес — 6,25 мВ (5,20–6,85), min — 4,70, max — 7,80 и 55,20 м/с (52,80–57,60), min — 49,10, max — 60,30 соответственно. У всех пациентов со СМА I типа отмечалось значимое снижение амплитуды М-ответа как до терапии, так и в течение 2-летнего наблюдения после старта лечения. Амплитуда М-ответа и СРВ до лечения составили 0,28 мВ (0,13–0,65), min — 0,05, max — 2,20 и 31,90 м/с (27,50–35,90), min — 22,30, max — 52,00, а в возрасте 13–24 мес — 0,70 мВ (0,46–1,15), min — 0,17, max — 4,60 и 48,40 м/с (43,95–50,98), min — 38,90, max — 56,10 соответственно.

Заключение. При сравнении параметров стимуляционной ЭМГ пресимптоматических пациентов и пациентов с СМА I типа были показаны значимые отличия, которые проявлялись у симптоматических пациентов низкой амплитудой М-ответа и сниженными значениями СРВ как до терапии, так и в течение 2-летнего наблюдения после лечения ОА. Таким образом, проведение стимуляционной ЭМГ у детей с СМА является легко выполнимым исследованием, а оценка амплитуды М-ответа позволяет надёжно, хотя и косвенно, верифицировать дегенерацию мотонейронов спинного мозга у симптоматических пациентов на фоне проведения патогенетического лечения.

Ключевые слова: стимуляционная электромиография; М-ответ; скорость распространения возбуждения; нормативные параметры; спинальная мышечная атрофия I типа; пресимптоматическая стадия; генная терапия; онасемноген абепарвовек

Соблюдение этических стандартов. На проведение данного исследования было получено разрешение локального этического комитета ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России (протокол заседания ЛЭК № 10 от 06.10.2022 г.).

Участие авторов:
Фисенко Д.А. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Куренков А.Л. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Кузенкова Л.М. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Черников В.В. — статистическая обработка данных;
Увакина Е.В. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Попович С.Г. — редактирование;
Бурсагова Б.И. — редактирование;
Белоусова Т.Н. — редактирование;
Князева Н.Ю. — редактирование;
Новиков М.Ю. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила 14.11.2024
Принята к печати 29.11.2024
Опубликована 31.01.2025

1. Mercuri E., Sumner C.J., Muntoni F., Darras B.T., Finkel R.S. Spinal muscular atrophy. Nat. Rev. Dis. Primers. 2022; 8(1): 52. https://doi.org/10.1038/s41572-022-00380-8

2. Crawford T.O., Swoboda K.J., De Vivo D.C., Bertini E., Hwu W.L., Finkel R.S., et al. Continued benefit of nusinersen initiated in the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: 5-year update of the NURTURE study. Muscle Nerve. 2023; 68(2): 157–70. https://doi.org/10.1002/mus.27853

3. Swoboda K.J., Prior T.W., Scott C.B., McNaught T.P., Wride M.C., Reyna S.P., et al. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann. Neurol. 2005; 57(5): 704–12. https://doi.org/10.1002/ana.20473

4. Lewelt A., Krosschell K.J., Scott C., Sakonju A., Kissel J.T., Crawford T.O., et al. Compound muscle action potential and motor function in children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2010; 42(5): 703–8. https://doi.org/10.1002/mus.21838

5. Yeo C.J.J., Tizzano E.F., Darras B.T. Challenges and opportunities in spinal muscular atrophy therapeutics. Lancet Neurol. 2024; 23(2): 205–18. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00419-2

6. Al-Zaidy S.A., Kolb S.J., Lowes L., Alfano L.N., Shell R., Church K.R., et al. AVXS-101 (Onasemnogene Abeparvovec) for SMA1: comparative study with a prospective natural history cohort. J. Neuromuscul. Dis. 2019; 6(3): 307–17. https://doi.org/10.3233/JND-190403

7. Finkel R.S., Mercuri E., Darras B.T., Connolly A.M., Kuntz N.L., Kirschner J., et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N. Engl. J. Med. 2017; 377(18): 1723–32. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1702752

8. De Vivo D.C., Bertini E., Swoboda K.J., Hwu W.L., Crawford T.O., Finkel R.S., et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul. Disord. 2019; 29(11): 842–56. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.09.007

9. Weng W.C., Hsu Y.K., Chang F.M., Lin C.Y., Hwu W.L., Lee W.T., et al. CMAP changes upon symptom onset and during treatment in spinal muscular atrophy patients: lessons learned from newborn screening. Genet. Med. 2021; 23(2): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41436-020-00987-w

10. Ueda Y., Egawa K., Kawamura K., Ochi N., Goto T., Kimura S., et al. Nusinersen induces detectable changes in compound motor action potential response in spinal muscular atrophy type 1 patients with severe impairment of motor function. Brain Dev. 2024; 46(3): 149–53. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2023.12.001

11. Фисенко Д.А., Куренков А.Л., Кузенкова Л.М., Черников В.В., Увакина Е.В., Бурсагова Б.И. и др. Нормативные показатели стимуляционной электромиографии у детей раннего возраста. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2023; 4(4): 193–9. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-4-193-199 https://elibrary.ru/bawhuc

12. Kolb S.J., Coffey C.S., Yankey J.W., Krosschell K., Arnold W.D., Rutkove S.B., et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann. Neurol. 2017; 82(6): 883–91. https://doi.org/10.1002/ana.25101

13. Axente M., Mirea A., Sporea C., Pădure L., Drăgoi C.M., Nicolae A.C., et al. Clinical and electrophysiological changes in pediatric spinal muscular atrophy after 2 years of nusinersen treatment. Pharmaceutics. 2022; 14(10): 2074. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14102074

14. Barrois R., Barnerias C., Deladrière E., Leloup-Germa V., Tervil B., Audic F., et al. A new score combining compound muscle action potential (CMAP) amplitudes and motor score is predictive of motor outcome after AVXS-101 (Onasemnogene Abeparvovec) SMA therapy. Neuromuscul. Disord. 2023; 33(4): 309–14. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2023.02.004