Внутрисемейная фенотипическая вариабельность болезни Вильсона–Коновалова у пациентов детского возраста

Введение. Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся полиморфизмом клинических проявлений и прогрессирующим течением с развитием необратимых и жизнеугрожающих состояний. Изучение фенотипов БВК усложняется количеством потенциальных факторов, играющих роль в его формировании, и их возможной комбинацией.

Для выявления значимости этих факторов в формировании клинической гетерогенности заболевания целесообразно проводить их анализ у сибсов, обладающих не только одинаковым генотипом, но и находящихся под воздействием сходных средовых факторов.

Цель — оценить особенности внутрисемейного клинического полиморфизма БВК у сибсов детского возраста и определить спектр факторов, влияющих на течение болезни.

Материалы и методы. В ретроспективном исследовании проанализированы данные состояния здоровья 22 сибсов из 11 семей: 1 пара монозиготных близнецов и 10 пар полных сибсов с диагнозом БВК, установленным на основании молекулярно-генетического исследования или диагностического алгоритма Leipzig, 2001 г.

Результаты. Одинаковый фенотип отмечен в 8 из 11 семей: в 7 семьях — H2/H2, в 1 семье — H2+N. Различный фенотип наблюдался в 3 семьях: в одной — с развитием фульминантного гепатита у одного из сибсов, в 2 других — с наличием у старшего сибса неврологических изменений (H2+N/H2). В группах пациентов с неврологическими изменениями значения среднего возраста дебюта и постановки диагноза БВК были значимо выше, чем в группе детей с отсутствием данных проявлений. Средний уровень церулоплазмина у старших детей составил 14,2 ± 10,2 мг/дл, у младших — 12,8 ± 5,7 мг/дл, в то время как медианы уровня меди в суточной моче составили 223,6 [35,8; 1301] и 45,2 [5,8; 414] мкг/сут соответственно. У пациентов, имеющих в генотипе хотя бы одну «тяжёлую» мутацию, наблюдались более низкие значения церулоплазмина (p = 0,013) и высокие значения меди в суточной моче (p = 0,02) по сравнению с пациентами, имеющими в генотипе 2 «мягкие» мутации.

Заключение. Фенотипическая вариабельность БВК у сибсов формируется преимущественно за счёт присоединения неврологичес­ких изменений и острой печёночной недостаточности, развившихся в результате поздней диагностики или воздействия внешних факторов. Генотип гена ATP7B и некоторые эпигенетические модификации также могут определять клиническую картину, однако для оценки их вклада требуются дальнейшие исследования.

Участие авторов:
Комарова А.Д. — концепция и дизайн, статистическая обработка, написание текста;
Воробьева Н.Л. — сбор и обработка материала;
Джуртубаева Д.Р. — сбор и обработка материала;
Потапов А.С. — концепция исследования, редактирование текста;
Савостьянов К.В. — концепция исследования, редактирование текста.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 12.11.2024
Принята к печати 03.12.2024
Опубликована 31.01.2025

1. Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J. Gastroenterol. 2022; 28(1): 21–31. https://doi.org/10.4103/sjg.sjg_501_21

2. Socha P., Janczyk W., Dhawan A., Baumann U., D’Antiga L., Tanner S., et al. Wilson’s disease in children: a position paper by the hepatology committee of the European Society for Paediatric Gastroentero­logy, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018; 66(2): 334–44. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001787

3. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s Disease. J. Hepatol. 2012; 56(3): 671–85. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007

4. Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A., Kumeiko V.V. Epidemiology of Wilson’s disease and pathogenic variants of the ATP7B gene leading to diversified protein disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(4): 2402. https://doi.org/10.3390/ijms25042402

5. The Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available at: https://hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7B

6. Li M., Ma J., Wang W., Yang X., Luo K. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype–phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021; 21(1): 339. https://doi.org/10.1186/s12876-021-01911-5

7. 例肝豆状核变性患者的基因型-表型关系和遗传学研究. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2024; 32(6): 558–62. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20240416-00208 (in Chinese)

8. Gromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J., Bochow B., Rodo M., Tarnacka B., et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin. Genet. 2005; 68(6): 524–32. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2005.00528.x

9. Couchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D., Pagan C., Lion-François L., Guillaud O., et al. ATP7B variant spectrum in a French pediatric Wilson disease cohort. Eur. J. Med. Genet. 2021; 64(10): 104305. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104305

10. Zhang S., Yang W., Li X., Pei P., Dong T., Yang Y., et al. Clinical and genetic characterization of a large cohort of patients with Wilson’s disease in China. Transl. Neurodegener. 2022; 11(1): 13. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00287-0

11. Ferenci P. Polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase as disease modifier – A déjà-vu in Wilson disease? J. Hepatol. 2011; 55(4): 753–5. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.02.025

12. Schiefermeier M. The impact of apolipoprotein E genotypes on age at onset of symptoms and phenotypic expression in Wilson’s disease. Brain. 2000; 123(3): 585–90. https://doi.org/10.1093/brain/123.3.585

13. Chabik G., Litwin T., Członkowska A. Concordance rates of Wilson’s disease phenotype among siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 2014; 37(1): 131–5. https://doi.org/10.1007/s10545-013-9625-z

14. Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann. NY Acad. Sci. 2014; 1315: 1–5. https://doi.org/10.1111/nyas.12340

15. Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064

16. Розина Т.П., Игнатова Т.М., Соловьева О.В. Болезнь Вильсона–Коновалова у 3 сестер: радикальное изменение прогноза при своевременной диагностике. Терапевтический архив. 2014; 86(4): 80–4. https://elibrary.ru/svpgqx

17. Bekele N., Ewnetu F., Hailu T., Tegegne Z., Tadesse A. Wilson’s disease: diagnosis of Wilson’s disease in Ethiopian young sisters. Clin. Case Rep. 2020; 2020: 7650170. https://doi.org/10.1155/2020/7650170

18. Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064

19. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh

20. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003; 23(3): 139–42. https://doi.org/10.1034/j.1600-0676.2003.00824.x

21. Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A., Szalay F., Viveiros A., Stättermayer A.F., et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2018; 67(2): 453–62. https://doi.org/10.1002/hep.30280

22. Takeshita Y., Shimizu N., Yamaguchi Y., et al. Two families with Wilson disease in which siblings showed different phenotypes. J. Hum. Genet. 2002; 47(8): 543–7. https://doi.org/10.1007/s100380200082

23. Medici V., Weiss K.H. Genetic and environmental modifiers of Wilson disease. In: Handbook of Clinical Neurology. Elsevier; 2017: 35–41. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-63625-6.00004-5

24. Cai L., Huang X., Ye Y., Yang D., Xie L., Fu D., et al. Role of gender and age in features of Wilson’s disease. Front. Neurol. 2023; 14: 1176946. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1176946

25. Dong Y., Wang R.M., Yang G.M., Yu H., Xu W.Q., Xie J.J., et al. Role for biochemical assays and Kayser-Fleischer rings in diagnosis of Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 19(3): 590–6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.05.044

26. Kegley K.M., Sellers M.A., Ferber M.J., Johnson M.W., Joelson D.W., Shrestha R. Fulminant Wilson’s disease requiring liver transplantation in one monozygotic twin despite identical genetic mutation. Am. J. Transplant. 2010; 10(5): 1325–9. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2010.03071.x

27. Samadzadeh S., Kruschel T., Novak M., Kallenbach M., Hefter H. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022; 13(7): 1217. https://doi.org/10.3390/genes13071217

28. Bruder C.E.G., Piotrowski A., Gijsbers A.A.C.J., Andersson R., Erickson S., Diaz de Ståhl T., et al. Phenotypically concordant and discordant monozygotic twins display different DNA copy-number-variation profiles. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82(3): 763–71. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.011

29. Fraga M.F., Ballestar E., Paz M.F., Ropero S., Setien F., Ballestar M.L., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(30): 10604-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0500398102