Молекулярно-генетические причины нефрокальциноза у российских детей и их влияние на почечный и экстраренальный фенотипы

Введение. Нефрокальциноз (НК) определяется как отложение оксалата или фосфата кальция в почечных канальцах и/или интерстиции почек. Согласно последним данным, НК может быть специфическим признаком наследственных заболеваний почек с различными фенотипическими проявлениями. Частота генетических причин, как правило, выше у детей с более ранним дебютом заболевания и отягощённым семейным анамнезом.

Цель исследования — изучить причины, охарактеризовать генотип и фенотип российских детей с НК.

Материалы и методы. В одноцентровое ретроспективно-проспективное когортное исследование включён 91 пациент в возрасте до 18 лет: 57 (62,6%) мальчиков и 34 (37,4%) девочки с двусторонним НК. Проанализированы фенотип, функции почек у детей с НК, разделённых на 3 группы по результатам молекулярно-генетического исследования: 1-я — первичные тубулопатии; 2-я — тубулопатии вследствие метаболических и эндокринных расстройств; 3-я — НК, не подтверждённый молекулярно-генетическим исследованием.

Результаты. Причинные нуклеотидные варианты выявлены у 51 (56%) ребёнка с преобладанием в генах CLCN5, CYP24A1, AGXT, HPRT1 описанных у пациентов с болезнью Дента (OMIM 300009), первичной гипероксалурией 1-го типа (OMIM 259900), идиопатической инфантильной гиперкальциемией 1-го типа (OMIM 143880), синдромом Леша–Нихана (OMIM 300322) соответственно. Медиана возраста обнаружения НК составила 16,4 [3,9; 52,2] мес: 42 (46,1%) ребёнка были в возрасте до 1 года, 44 (48,4%) — 1–10 лет, 5 (5,5%) — старше 10 лет. Среди экстраренальных проявлений преобладали различные деформации костей (16 (19,7%)). За 3 года наблюдения (n = 51) среднее значение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) изменилось с 102,5 ± 26,0 до 94,5 ± 21,9 мл/мин/1,73 м² (p = 0,002); за 5 лет (n = 31) — с 104,7 ± 23,9 до 89,6 ± 25,1 мл/мин/1,73 м² (p = 0,002). Изменение СКФ при длительности наблюдении как 3 года (n = 51), так и 5 лет (n = 31), статистически значимым оказалось в 1-й группе (p = 0,030; p = 0,002). Исходно среднее значение СКФ оказалось ниже при 2 и 3 стадиях НК.

Заключение. Проведение молекулярно-генетического исследования у детей с НК, помимо ранней диагностики заболеваний с вариабельным почечным прогнозом, позволит достичь эффективности в своевременном назначении патогенетической и симптоматической терапии.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (протокол № 11 от 25.11.2021).

Участие авторов:
Николаева Р.А. — сбор и обработка данных, статистическая обработка материала, написание текста;
Мальцева В.В. — статистическая обработка материала, редактирование текста;
Ананьин П.В. — статистическая обработка материала, редактирование текста;
Милованова А.М. — статистическая обработка материала, редактирование текста;
Вашурина Т.В. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Зробок О.И. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Цыгина Е.Н. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Жанин И.С. — проведение молекулярно-генетического исследования, анализ и обработка результатов;
Пушков А.А. — проведение молекулярно-генетического исследования, анализ и обработка результатов;
Савостьянов К.В. — анализ результатов молекулярно-генетического исследования, редактирование текста;
Цыгин А.Н. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 15.07.2024
Принята к печати 02.08.2024
Опубликована 30.09.2024

1. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А., ред. Детская нефрология: практическое руководство. М.: Литерра; 2010. https://elibrary.ru/rngkrv

2. Wrong O. Nephrocalcinosis. In: Davison A.M., Cameron J.S., Grünfeld J., eds. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford: Oxford University Press; 2005.

3. Oliveira B., Kleta R., Bockenhauer D., Walsh S.B. Genetic, pathophysiological, and clinical aspects of nephrocalcinosis. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2016; 311(6): F1243–52. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00211.2016

4. Ammenti A., Pelizzoni A., Cecconi M., Molinari P.P., Montini G. Nephrocalcinosis in children: a retrospective multi-centre study. Acta Paediatr. 2009; 98(10): 1628–31. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2009.01401.x

5. Rönnefarth G., Misselwitz J. Nephrocalcinosis in children: a retrospective survey. Members of the Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Nephrologie. Pediatr. Nephrol. 2000; 14(10-11): 1016–21. https://doi.org/10.1007/s004670050065

6. Mantan M., Bagga A., Virdi V.S., Menon S., Hari P. Etiology of nephrocalcinosis in northern Indian children. Pediatr. Nephrol. 2007; 22(6): 829–33. https://doi.org/10.1007/s00467-006-0425-7

7. Halbritter J., Baum M., Hynes A.M., Rice S.J., Thwaites D.T., Gucev Z.S., et al. Fourteen monogenic genes account for 15% of nephrolithiasis/nephrocalcinosis. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26(3): 543–51. https://doi.org/10.1681/ASN.2014040388

8. Braun D.A., Lawson J.A., Gee H.Y., Halbritter J., Shril S., Tan W., et al. Prevalence of monogenic causes in pediatric patients with nephrolithiasis or nephrocalcinosis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11(4): 664–72. https://doi.org/10.2215/CJN.07540715

9. Daga A., Majmundar A.J., Braun D.A., Gee H.Y., Lawson J.A., Shril S., et al. Whole exome sequencing frequently detects a monogenic cause in early onset nephrolithiasis and nephrocalcinosis. Kidney Int. 2018; 93(1): 204–13. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.06.025

10. Habbig S., Beck B.B., Hoppe B. Nephrocalcinosis and urolithiasis in children. Kidney Int. 2011; 80(12): 1278–91. https://doi.org/10.1038/ki.2011.336

11. Fayard J., Pradat P., Lorthois S., Bacchetta J., Picaud J.C. Nephrocalcinosis in very low birth weight infants: incidence, associated factors, and natural course. Pediatr. Nephrol. 2022; 37(12): 3093–104. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05417-w

12. Schell-Feith E.A., Kist-van Holthe J.E., van der Heijden A.J. Nephrocalcinosis in preterm neonates. Pediatr. Nephrol. 2010; 25(2): 221–30. https://doi.org/10.1007/s00467-008-0908-9

13. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh

14. Милованова А.М., Пушков А.В., Савостьянов К.В., Зробок О.И., Вашурина Т.В., Ананьин П.В. и др. Исследование генетических причин врожденного и инфантильного нефротического синдрома у российских детей. Нефрология и диализ. 2021; 23(1): 57–72. https://elibrary.ru/kvqirq

15. Oestreich A.E., Deeg K.H., Hofmann V., Hoyer P.F., eds. Ultraschalldiagnostik in Pädiatrie und Kinderchirurgie [Ultrasound Diagnosis in Pediatrics and Pediatric Surgery]. Pediatr. Radiol. 2015; 45: 300–1. https://doi.org/10.1007/s00247-014-3229-0 (in German)

16. Selistre L., De Souza V., Cochat P., Antonello I.C., Hadj-Aissa A., Ranchin B., et al. GFR estimation in adolescents and young adults. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23(6): 989–96. https://doi.org/10.1681/ASN.2011070705

17. Emma F., Goldstein S.L., Bagga A., Bates C.M. Rukshana Shroff: Pediatric Nephrology. Philadelphia: Springer; 2022.

18. Joung J., Cho H. Etiology and prognosis of nephrocalcinosis according to gestational age in Korean children. BMC Pediatr. 2023; 23(1): 451. https://doi.org/10.1186/s12887-023-04293-7

19. Bota S., Andrade J.V., Francisco T., Santos R. Nephrocalcinosis in a Portuguese pediatric population. Port. J. Nephrol. Hypert. 2019; 33(1): 14–8. https://doi.org/10.32932/pjnh.2019.04.005

20. Shavit L., Jaeger P., Unwin R.J. What is nephrocalcinosis? Kidney Int. 2015; 88(1): 35–43. https://doi.org/10.1038/ki.2015.76

21. Doğan C.S., Uslu-Gökçeoğlu A., Comak E., Alimoğlu E., Koyun M., Akman S. Renal function and linear growth of children with nephrocalcinosis: a retrospective single-center study. Turk. J. Pediatr. 2013; 55(1): 58–62.

22. Ramya K., Krishnamurthy S., Sivamurukan P. Etiological profile of nephrocalcinosis in children from Southern India. Indian Pediatr. 2020; 57(5): 415–9.

23. Döven S.S., Tülpar S., Baştuğ F., Yıldırım Z.N.Y., Yılmaz E.K., Çiçek N., et al. A nationwide retrospective study in Turkish children with nephrocalcinosis. Turk. J. Med. Sci. 2021; 51(5): 2564–9. https://doi.org/10.3906/sag-2103-347

24. Woo H.A., Lee H., Choi Y.H., Min J., Kang H.G., Ahn Y.H., et al. Clinical outcomes of nephrocalcinosis in preschool-age children: association between nephrocalcinosis improvement and long-term kidney function. Front. Pediatr. 2023; 11: 1214704. https://doi.org/10.3389/fped.2023.1214704

25. Pournasiri Z., Madani A., Ghaemi A., Adl Z., Salehpour S. Long-term effect of nephrocalcinosis on renal function and body growth index in children: a retrospective single center study. Iran. J. Pediatr. 2018; 28(4): e22029. https://doi.org/10.5812/ijp.22029