Применение генозаместительной терапии у пациентов со спинальной мышечной атрофией 5q I типа с хронической нозокомиальной бронхолёгочной инфекцией

Введение. Спинальная мышечная атрофия (СМА) 5q типа — тяжёлое наследственное нервно-мышечное заболевание, одним из серьёзных проявлений которого является развитие прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН). Введение патогенетической терапии приводит к уменьшению выраженности дыхательных нарушений, что снижает риск летального исхода и является основополагающим для нормализации темпов физического развития и становления новых моторных навыков у пациентов с СМА.

Цель работы — представить в условиях реальной клинической практики опыт генозаместительной терапии препаратом онасемноген абепарвовек у пациентов с СМА I типа и тяжёлой ДН в сочетании с хронической бронхолёгочной инфекцией, вызванной нозокомиальной полирезистентной микрофлорой.

Материалы и методы. В исследование включены 5 пациентов с СМА I типа и ДН 2 степени, осложнённой хронической бронхолёгочной инфекцией, включая высокорезистентную синегнойную палочку. Всем пациентам проводили комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование перед и в течение 2 лет после генозаместительной терапии препаратом онасемноген абепарвовек для оценки степени выраженности дыхательных нарушений. Эффективность терапии оценивали с помощью шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорождённых (CHOP INTEND), а общее двигательное развитие — по шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2 (HINE‑2).

Результаты. Проанализированы истории болезней 5 пациентов (4 мальчика и 1 девочка) с СМА I типа, средний возраст которых на момент введения генозаместительной терапии составил 19 мес (13–27 мес). Все пациенты ранее получали иной вид патогенетической терапии. После превентивной, индивидуально подобранной антибактериальной терапии все пациенты перенесли введение без обострения хронической бронхолёгочной инфекции, несмотря на проведение необходимой гормональной терапии в иммуносупрессивной дозе (1 мг/кг). В 1-й год пациенты демонстрировали постепенное нарастание двигательных навыков с последующей стабилизацией, однако на 2-м году наблюдения у 2 пациентов отмечен умеренный регресс моторных функций после перенесённой пневмонии; у 1 из 5 пациентов достигнута положительная динамика со стороны функции лёгких и эрадикация высокопатогенной микрофлоры из дыхательных путей.

Заключение. Проведение генозаместительной терапии препаратом онасемноген абепарвовек у детей с тяжёлым поражением лёгких при СМА I типа на фоне хронической респираторной инфекции относительно безопасно. Однако смена патогенетической терапии на генозаместительную на примере представленных нами случаев не принесла клинически значимых преимуществ и потребовала более тщательной подготовки пациентов. Необходимо учитывать дополнительные риски, связанные с возникновением иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне применения сопутствующей гормональной терапии, которых можно избежать на других видах патогенетической терапии. После получения генозаместительной терапии в течение 2 лет наблюдения за пациентами летальных исходов не было.

Соблюдение этических норм. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол № 226 от 20.02.2023). Законными представителями пациентов было подписано информированное согласие о применении онасемноген абепарвовека, все были проинформированы о возможных побочных действиях препарата и рисках использования гормональной терапии на фоне хронической бронхолёгочной инфекции.

Участие авторов:
Папина Ю.О. — дизайн исследования, курация пациентов, координация исследования, сбор материала и обработка данных, написание текста, обзор публикаций по теме статьи;
Артемьева С.Б. — координация исследования, анализ полученных данных, редактирование статьи;
Белоусова Е.Д. — координация исследования;
Волынец Г.В. — курация пациентов, редактирование статьи;
Дьякова С.Э. — курация пациентов, анализ полученных данных, редактирование статьи;
Растегина С.Е. — редактирование статьи;
Мельник Е.А. — анализ полученных данных, редактирование статьи;
Комарова О.Н. — курация пациентов, редактирование статьи;
Подгорный А.Н. — курация пациентов;
Влодавец Д.В. — координация исследования, редактирование статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила 05.08.2024
Принята к печати 05.09.2024
Опубликована 30.10.2024

1. Ross L.F., Kwon J.M. Spinal muscular atrophy: past, present, and future. Neoreviews. 2019; 20(8): e437–51. https://doi.org/10.1542/neo.20-8-e437

2. D’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J. Rare Dis. 2011; 6: 71. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71

3. Kolb S.J., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy. Neurol. Clin. 2015; 33(4): 831–46. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2015.07.004

4. Verhaart I.E.C., Robertson A., Wilson I.J., Aartsma-Rus A., Cameron S., Jones C.C., et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy - A literature review. Orphanet J. Rare Dis. 2017; 12(1): 124. https://doi.org/10.1186/s13023-017-0671-8

5. Cances C., Vlodavets D., Comi G.P., Masson R., Mazurkiewicz-Bełdzińska M., Saito K., et al. Natural history of Type 1 spinal muscular atrophy: a retrospective, global, multicenter study. Orphanet J. Rare Dis. 2022; 17(1): 300. https://doi.org/10.1186/s13023-022-02455-x

6. Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., Chung W.K., Sproule D.M., et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014; 83(9): 810–7. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000741

7. Hjartarson H.T., Nathorst-Böös K., Sejersen T. Disease modifying therapies for the management of children with Spinal Muscular Atrophy (5q SMA): An update on the emerging evidence. Drug Des. Devel. Ther. 2022; 16: 1865–83. https://doi.org/10.2147/DDDT.S214174

8. Reilly A., Chehade L., Kothary R. Curing SMA: Are we there yet? Gene Ther. 2023; 30(1-2): 8–17. https://doi.org/10.1038/s41434-022-00349-y

9. Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A., Zabnenkova V., Chausova P., Ryadninskaya N., et al. Pilot program of newborn screening for 5q spinal muscular atrophy in the Russian Federation. Int. J. Neonatal. Screen. 2023; 9(2): 29. https://doi.org/10.3390/ijns9020029

10. Fauroux B., Khirani S., Griffon L., Teng T., Lanzeray A., Amaddeo A. Non-invasive ventilation in children with neuromuscular disease. Front. Pediatr. 2020; 8: 482. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00482

11. Алексеева О.В., Шнайдер Н.А., Демко И.В., Петрова М.М. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна: критерии степени тяжести, патогенез, клинические проявления и методы диагностики. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2016; 140(1): 91–97. https://elibrary.ru/wefkcv

12. Hull J., Aniapravan R., Chan E., Chatwin M., Forton J., Gallagher J., et al. British Thoracic Society guideline for respiratory management of children with neuromuscular weakness. Thorax. 2012; 67(Suppl. 1): i1–40. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2012-201964

13. Hoang S., Georget A., Asselineau J., Venier A.G., Leroyer C., Rogues A.M., et al. Risk factors for colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalized in intensive care units in France. PLoS One. 2018; 13(3): e0193300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193300

14. Venier A.G., Leroyer C., Slekovec C., Talon D., Bertrand X., Parer S., et al. Risk factors for Pseudomonas aeruginosa acquisition in intensive care units: A prospective multicentre study. J. Hosp. Infect. 2014; 88(2): 103–8. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2014.06.018

15. Лазарева А.В., Чеботарь И.В., Крыжановская О.А., Чеботарь В.И., Маянский Н.А. Pseudomonas aeruginosa: патогенность, патогенез и патология. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015; 17(3): 170–86. https://elibrary.ru/uhpuwp

16. Abban K., Ayerakwa E.A., Mosi L., Isawumi A. The burden of hospital acquired infections and antimicrobial resistance. Heliyon. 2023; 9(10): e20561. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e20561.

17. Farrar M.A., Park S.B., Vucic S., Carey K.A., Turner B.J., Gillingwater T.H., et al. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann. Neurol. 2017; 81(3): 355–68. https://doi.org/10.1002/ana.24864

18. Stettner G.M., Hasselmann O., Tscherter A., Galiart E., Jacquier D., Klein A. Treatment of spinal muscular atrophy with Onasemnogene Abeparvovec in Switzerland: a prospective observational case series study. BMC Neurol. 2023; 23(1): 88. https://doi.org/10.1186/s12883-023-03133-6

19. Day J.W., Mendell J.R., Mercuri E., Finkel R.S., Strauss K.A., Kleyn A., et al. Clinical trial and Postmarketing safety of onasemnogene abeparvovec therapy. Drug Saf. 2021; 44(10): 1109–1119. https://doi.org/10.1007/s40264-021-01107-6

20. Blair H.A. Onasemnogene abeparvovec: a review in spinal muscular atrophy. CNS Drugs. 2022; 36(9): 995–1005. https://doi.org/10.1007/s40263-022-00941-1

21. Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W., et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N. Engl. J. Med. 2017; 377(18): 1713–22. https://doi.org/10.1056/nejmoa1706198

22. Day J.W., Finkel R.S., Chiriboga C.A., Connolly A.M., Crawford T.O., Darras B.T., et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(4): 284–93. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00001-6

23. Mercuri E., Muntoni F., Baranello G., Masson R., Boespflug-Tanguy O., Bruno C., et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(10): 832–41. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00251-9

24. Chand D., Novartis R.S., Diab K., Kenny D., Tukov F.F. Review of cardiac safety in onasemnogene abeparvovec gene therapy: translation from preclinical to clinical findings. Res. Sq. Preprint. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1979632/v1

25. Артемьева С.Б., Белоусова Е.Д., Влодавец Д.В., Воронин С.В., Глотов А.С., Гузева В.И. и др. Консенсус в отношении генозаместительной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии (версия № 2). Неврологический журнал им. Л.О. Бадаляна. 2023; 4(2): 64–73. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-2-64-73 https://elibrary.ru/cgpzyn

26. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз); 2021.

27. Glanzman A.M., Mazzone E., Main M., Pelliccioni M., Wood J., Swoboda K.J., et al. The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): Test development and reliability. Neuromuscul. Disord. 2010; 20(3): 155–61. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2009.11.014

28. Bishop K.M., Montes J., Finkel R.S. Motor milestone assessment of infants with spinal muscular atrophy using the hammersmith infant neurological Exam – Part 2: Experience from a nusinersen clinical study. Muscle Nerve. 2018; 57(1): 142–6. https://doi.org/10.1002/mus.25705

29. Pierzchlewicz K., Kępa I., Podogrodzki J., Kotulska K. Spinal muscular atrophy: the use of functional motor scales in the era of disease-modifying treatment. Child Neurol. Open. 2021; 8: 2329048X2110087. https://doi.org/10.1177/2329048x211008725

30. Friese J., Geitmann S., Holzwarth D., Müller N., Sassen R., Baur U., et al. Safety monitoring of gene therapy for spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec – a single centre experience. J. Neuromuscul. Dis. 2021; 8(2): 209–16. https://doi.org/10.3233/JND-200593