Применение препарата аталурен для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна в реальной клинической практике

Цель. Провести анализ анамнестических, клинических и параклинических показателей у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), получающих патогенетическую терапию препаратом для коррекции нонсенс-мутации в гене dmd — аталурен (трансларна), оценить безопасность терапии и динамику двигательных нарушений в реальной клинической практике на фоне применения препарата.

Материалы и методы. В исследование были включены 24 пациента с МДД, получающие аталурен, находившиеся на госпитализации в Центре детской психоневрологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России за период с января 2019 г. по февраль 2024 г. Проводили анализ анамнестических данных, наиболее часто встречающихся клинических проявлений и параклинических показателей, оценивали безопасность препарата по наличию серьёзных нежелательных явлений, приведших к отмене терапии, и эффективности лечения с использованием функциональных шкал двигательной активности: шкалы «Северная звезда» и теста 6-минутной ходьбы.

Результаты. Возраст начала самостоятельной ходьбы составил 14,3 ± 2,6 мес, возраст дебюта заболевания — 3,3 ± 2,6 года, возраст обращения к врачу — 4,25 ± 2,00 года, возраст постановки диагноза — 5,3 ± 2,3 года, возраст начала приёма глюкокортикостероидов (ГКС) — 6,3 ± 1,8 года. ГКС в адекватной дозе и режиме принимали 13 (56%) пациентов. Нарушение когнитивных, эмоционально-волевых и поведенческих нарушений зарегистрированы у 17 (70,8%) пациентов, избыточная масса тела — у 6 (25%), тугоподвижность голеностопных суставов — у 9 (37,5%). Функция внешнего дыхания была проанализирована у 16 (66,6%) пациентов, из них у 1 мальчика выявлено её снижение. Ни у одного пациента не зарегистрировано серьёзное нежелательно явление, приведшее к прекращению приёма аталурена. При оценке эффективности лечения в группе пациентов до 7 лет (n = 11) у 10 (91%) детей зафиксированы улучшение или стабилизация состояния по данным теста 6-минутной ходьбы; у 6 (54,5%) — улучшение моторных навыков при анализе баллов по шкале «Северная звезда»; у 5 (45,5%) — стабилизация состояния. В группе пациентов старше 7 лет (n = 13) по данным теста 6-минтуной ходьбы у 4 (30,8%) детей выявлена стабилизация состояния, у 7 (53,8%) — прогрессирование заболевания, 2 (15,4%) ребёнка перешли в неамбулаторную стадию. При анализе баллов по шкале «Северная звезда» 1 (7,7%) ребёнок продемонстрировал улучшение показателей, 6 (46,1%) — стабилизацию, 4 (30,8%) — снижение, 2 (15,4%) — потерю амбулаторности.

Заключение. Ранняя диагностика заболевания и своевременная инициация терапии с соблюдением всех стандартов ведения пациентов с МДД имеют решающее значение для сохранения двигательной функции. Патогенетическая терапия аталуреном увеличивает длительность амбулаторной стадии, улучшая и/или стабилизируя моторные навыки пациентов.

Соблюдение этических стандартов. Законные представители пациентов дали добровольное информированное согласие на обработку персональных данных.

Участие авторов:
Попович С.Г. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Кузенкова Л.М. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Увакина Е.В. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Подклетнова Т.В. — редактирование;
Кожевникова О.В. — редактирование;
Бушуева Т.В. — редактирование;
Звонкова Н.Г. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Попович С.Г., Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Подклетнова Т.В. являются лекторами, получающими гонорары от фармацевтической компании ООО «ПиТиСи Терапьютикс».

Поступила 31.05.2024
Принята к печати 20.06.2024
Опубликована 31.07.2024

1. Emery A.E. The muscular dystrophies. Lancet. 2002; 359(9307): 687–95. https://doi.org/1016/S0140-6736(02)07815-7

2. Davies K.E., Pearson P.L., Harper P.S., Murray J.M., O’Brien T., Sarfarazi M., et al. Linkage analysis of two cloned DNA sequences flanking the Duchenne muscular dystrophy locus on the short arm of the human X chromosome. Nucleic Acids Res. 1983; 11(8): 2303–12. https://doi.org/1093/nar/11.8.2303

3. Moat S.J., Bradley D.M., Salmon R., Clarke A., Hartley L. Newborn bloodspot screening for Duchenne muscular dystrophy: 21 years experience in Wales (UK). Eur. J. Hum. Genet. 2013; 21(10): 1049–53. https://doi.org/1038/ejhg.2012.301

4. Parent Project Muscular Dystrophy. About Duchenne. Available at: https://parentprojectmd.org/about-duchenne/

5. Gao Q.Q., McNally E.M. The dystrophin complex: structure, function, and implications for therapy. Compr. Physiol. 2015; 5(3): 1223–39. https://doi.org/1002/cphy.c140048

6. Falzarano M.S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. Duchenne muscular dystrophy: from diagnosis to therapy. Molecules. 2015; 20(10): 18168–84. https://doi.org/3390/molecules201018168

7. Ricotti V., Ridout D.A., Pane M., Main M., Mayhew A., Mercuri E., et al. The NorthStar Ambulatory Assessment in Duchenne muscular dystrophy: considerations for the design of clinical trials. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2016; 87(2): 149–55. https://doi.org/1136/jnnp-2014-309405

8. Sienko Thomas S., Buckon C.E., Nicorici A., Bagley A., McDonald C.M., Sussman M.D. Classification of the gait patterns of boys with Duchenne muscular dystrophy and their relationship to function. J. Child Neurol. 2010; 25(9): 1103–9. https://doi.org/10.1177/0883073810371002

9. Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., Case L.E., Clemens P.R., Cripe L., et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9(1): 77–93. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(09)70271-6

10. Verma S., Anziska Y., Cracco J. Review of Duchenne muscular dystrophy (DMD) for the pediatricians in the community. Clin. Pediatr. 2010; 49(11): 1011–7. https://doi.org/10.1177/0009922810378738

11. Hartnett M.J., Lloyd-Puryear M.A., Tavakoli N.P., Wynn J., Koval-Burt C.L., Gruber D., et al. Newborn screening for Duchenne muscular dystrophy: first year results of a population-based pilot. Int. J. Neonatal. Screen. 2022; 8(4): 50. https://doi.org/3390/ijns8040050

12. Awano H., Nambu Y., Itoh C., Kida A., Yamamoto T., Lee T., et al. Longitudinal data of serum creatine kinase levels and motor, pulmonary, and cardiac functions in 337 patients with Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2024; 69(5): 604–12. https://doi.org/10.1002/mus.28073

13. Zatz M., Rapaport D., Vainzof M., Passos-Bueno M.R., Bortolini E.R., Pavanello de C.R., et al. Serum creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK) activities in Duchenne (DMD) as compared with Becker (BMD) muscular dystrophy. J. Neurol. Sci. 1991; 102(2): 190–6. https://doi.org/10.1016/0022-510x(91)90068-i

14. Ciafaloni E., Fox D.J., Pandya S., Westfield C.P., Puzhankara S., Romitti P.A., et al. Delayed diagnosis in Duchenne muscular dystrophy: data from the Muscular Dystrophy Surveillance, Tracking, and Research Network (MD STARnet). J. Pediatr. 2009; 155(3): 380–5. https://doi.org/1016/j.jpeds.2009.02.007

15. Broomfield J., Hill M., Chandler F. et al. Developing a natural history model for Duchenne muscular dystrophy. Pharmacoecon. Open. 2024; 8(1): 79–89. https://doi.org/10.1007/s41669-023-00450-x

16. Eagle M., Baudouin S.V., Chandler C., Giddings D.R., Bullock R., Bushby K. Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation. Neuromuscul. Disord. 2002; 12(10): 926–9. https://doi.org/10.1016/s0960-8966(02)00140-2

17. Landfeldt E., Thompson R., Sejersen T., McMillan H.J., Kirschner J., Lochmüller H. Life expectancy at birth in Duchenne muscular dystrophy: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Epidemiol. 2020; 35(7): 643–53. https://doi.org/10.1007/s10654-020-00613-8

18. Клинические рекомендации. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера; 2023.

19. Ferizovic N., Summers J., de Zárate I.B.O., Werner C., Jiang J., Landfeldt E., et al. Prognostic indicators of disease progression in Duchenne muscular dystrophy: A literature review and evidence synthesis. PLoS One. 2022; 17(3): e0265879. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0265879

20. Weber F.J., Latshang T.D., Blum M.R., Kohler M., Wertli M.M. Prognostic factors, disease course, and treatment efficacy in Duchenne muscular dystrophy: A systematic review and meta-analysis. Muscle Nerve. 2022; 66(4): 462–70. https://doi.org/1002/mus.27682

21. Viltolarsen Uses, Side Effects & Warnings. Available at: https://drugs.com/mtm/viltolarsen.html

22. Lim K.R.Q., Maruyama R., Yokota T. Eteplirsen in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Drug Des. Devel. Ther. 2017; 11: 533–45. https://doi.org/2147/DDDT.S97635

23. Assefa M., Gepfert A., Zaheer M., Hum J.M., Skinner B.W. Casimersen (AMONDYS 45™): An antisense oligonucleotide for Duchenne muscular dystrophy. Biomedicines. 2024; 12(4): 912. https://doi.org/3390/biomedicines12040912

24. Bladen C.L., Salgado D., Monges S., Foncuberta M.E., Kekou K., Kosma K., et al. The TREAT-NMD DMD Global Database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum. Mutat. 2015; 36(4): 395–402. https://doi.org/10.1002/humu.22758

25. Mah J.K. Current and emerging treatment strategies for Duchenne muscular dystrophy. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016; 12: 1795–807. https://doi.org/10.2147/ndt.s93873

26. Zinina E., Bulakh M., Chukhrova A., Ryzhkova O., Sparber P., Shchagina O., et al. Specificities of the DMD gene mutation spectrum in Russian patients. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(21):12710. https://doi.org/10.3390/ijms232112710

27. Welch E.M., Barton E.R., Zhuo J., Tomizawa Y., Friesen W.J., Trifillis P., et al. PTC124 targets genetic disorders caused by sense mutations. Nature. 2007; 447(7140): 87–91. https://doi.org/10.1038/nature05756

28. EMA SMH. Translarna, INN-ataluren. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/translarna-epar-medicine-overview_en.pdf

29. McDonald C.M., Henricson E.K., Abresch R.T., Florence J., Eagle M., Gappmaier E., et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in Duchenne muscular dystrophy: reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013; 48(3): 357–68. https://doi.org/1002/mus.23905

30. Muntoni F., Domingos J., Manzur A.Y., Mayhew A., Guglieri M., Sajeev G., et al. Categorising trajectories and individual item changes of the North Star Ambulatory Assessment in patients with Duchenne muscular dystrophy. PLoS One. 2019; 14(9): e0221097. https://doi.org/1371/journal.pone.0221097

31. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Motor Development Study: windows of achievement for six gross motor development milestones. Acta Paediatr. Suppl. 2006; 450: 86–95. https://doi.org/1111/j.1651-2227.2006.tb02379.x

32. Norcia G., Lucibello S., Coratti G., Onesimo R., Pede E., Ferrantini G., et al. Early gross motor milestones in Duchenne muscular dystrophy. J. Neuromuscul. Dis. 2021; 8(4): 453–6. https://doi.org/3233/JND-210640

33. Mercuri E., Pane M., Cicala G., Brogna C., Ciafaloni E. Detecting early signs in Duchenne muscular dystrophy: comprehensive review and diagnostic implications. Front. Pediatr. 2023; 11: 1276144. https://doi.org/3389/fped.2023.1276144

34. Duan D., Goemans N., Takeda S., Mercuri E., Aartsma-Rus A. Duchenne muscular dystrophy. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021; 7(1): 13. https://doi.org/10.1038/s41572-021-00248-3

35. Markati T., Oskoui M., Farrar M.A., Duong T., Goemans N., Servais L. Emerging therapies for Duchenne muscular dystrophy. Lancet Neurol. 2022; 21(9): 814–29. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00125-9

36. Guglieri M., Bushby K., McDermott M.P., Hart K.A., Tawil R., Martens W.B., et al. Effect of different corticosteroid dosing regimens on clinical outcomes in boys with Duchenne muscular dystrophy: a randomized clinical trial. JAMA. 2022; 327(15): 1456–68. https://doi.org/10.1001/jama.2022.4315

37. Gloss D., Moxley R.T. 3rd, Ashwal S., Oskoui M. Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2016; 86(5): 465–72. https://doi.org/1212/WNL.0000000000002337

38. Lamb M.M., West N.A., Ouyang L., Yang M., Weitzenkamp D., James K., et al. Corticosteroid treatment and growth patterns in ambulatory males with Duchenne muscular dystrophy. J. Pediatr. 2016; 173: 207–13.e. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2016.02.067

39. Lebel D.E., Corston J.A., McAdam L.C., Biggar W.D., Alman B.A. Glucocorticoid treatment for the prevention of scoliosis in children with Duchenne muscular dystrophy: long-term follow-up. J. Bone Joint Surg. Am. 2013; 95(12): 1057–61. https://doi.org/10.2106/jbjs.l.01577

40. Birnkrant D.J., Bushby K., Bann C.M., Apkon S.D., Blackwell A., Brumbaugh D., et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018; 17(3): 251–67. https://doi.org/1016/S1474-4422(18)30024-3

41. Banihani R., Smile S., Peds D.M., Yoon G., Dupuis A., Mosleh M., et al. Cognitive and neurobehavioral profile in boys with Duchenne muscular dystrophy. J. Child Neurol. 2015; 30: 1472–82. https://doi.org/10.1177/0883073815570154

42. Mori-Yoshimura M., Mizuno Y., Yoshida S., Ishihara N., Minami N., Morimoto E., et al. Psychiatric and neurodevelopmental aspects of ­Becker muscular dystrophy. Neuromuscul. Disord. 2019; 29(12): 930–9. https://doi.org/1016/j.nmd.2019.09.006

43. Гремякова Т.А., Артемьева С.Б., Вашакмадзе Н.Д., Витковская И.П., Гузева В.И., Гузева О.В. и др. Основополагающее значение понятий «амбулаторность» и «неамбулаторность» в комплексной оценке состояния пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Нервно-мышечные болезни. 2022; 12(2): 10–8. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-2-10-18 https://elibrary.ru/eyenho

44. Mayer O.H., Finkel R.S., Rummey C., Benton M.J., Glanzman A.M., Flickinger J., et al. Characterization of pulmonary function in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr. Pulmonol. 2015; 50(5): 487–94. https://doi.org/10.1002/ppul.23172

45. Humbertclaude V., Hamroun D., Bezzou K., Bérard C., Boespflug-Tanguy O., Bommelaer C., et al. Motor and respiratory heterogeneity in Duchenne patients: implication for clinical trials. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2012; 16(2): 149–60. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2011.07.001

46. Mercuri E., Osorio A.N., Muntoni F., Buccella F., Desguerre I., Kirschner J., et al. Safety and effectiveness of ataluren in patients with nonsense mutation DMD in the STRIDE Registry compared with the CINRG Duchenne Natural History Study (2015-2022): 2022 interim analysis. J. Neurol. 2023; 270(8): 3896–913. https://doi.org/1007/s00415-023-11687-1

47. Постер LSVP 37. Safety and efficacy of ataluren in nmDMD patients from Study 041, a phase 3 placebo-controlled trial. В кн.: 27th International Annual Congress of the World Muscle Society (WMS). Halifax, NS; 2022.

48. Постер 92. Ataluren preserves motor function in nmDMD patients from Study 041, a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. В кн.: Muscular Dystrophy Association (MDA) Clinical and Scientific Conference. Dallas, TX; 2023.

49. Golli T., Juříková L., Sejersen T., Dixon C. The role of ataluren in the treatment of ambulatory and non-ambulatory children with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy – a consensus derived using a modified Delphi methodology in Eastern Europe, Greece, Israel and Sweden. BMC Neurol. 2024; 24(1): 73. https://doi.org/10.1186/s12883-024-03570-x