Коморбидные состояния у детей с муковисцидозом из различных этнических групп Северо-Кавказского федерального округа

Введение. Муковисцидоз (МВ) — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, возникающее в результате наличия патогенных нуклеотидных вариантов в гене CTFR, кодирующем регулятор трансмембранного транспорта ионов хлора. Для МВ характерно нарушение секреторной функции клеток эпителия экзокринных желёз и, как следствие, ряд системных прогрессирующих патологических изменений в функционировании желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы и т.д. МВ может сопровождаться рядом коморбидных состояний (КС), в том числе приводящих к развитию взаимного отягощения, влияющих на диагностику или выбор терапии. При этом КС при МВ могут отличаться в различных этнических группах и популяциях, в особенности географически изолированных. Таким образом, для более информированного подхода к диагностике и терапии МВ в определённых этнических группах и популяциях необходимо определение характерного для них репертуара КС.

Цель исследования — изучить КС у детей с МВ из различных этнических групп, проживающих на территории Северо-Кавказского федерального округа (СКФО).

Материалы и методы. В исследование были включены 125 пациентов с подтверждённым диагнозом МВ в возрасте от 2 мес до 17 лет 11 мес. Дети были разделены на группы согласно этнической принадлежности: жители Чеченской Республики (n = 71), Карачаево-Черкесской Республики (n = 23), Республики Дагестан (n = 16), Республики Ингушетия (n = 9), Республики Северная Осетия — Алания (n = 6).

Результаты. Частота и спектр КС у детей с МВ из этнических групп, проживающих на территории СКФО, отличаются от ранее описанных для пациентов с МВ в других популяциях и этнических группах. Наиболее частые КС, выявленные в данном исследовании, — гипертрофия аденоидов (n = 51; 40,8%), хронический гастрит (n = 47; 37,6%), лактазная недостаточность (n = 38; 30,4%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (n = 30; 24%), задержка развития ребёнка (n = 22; 17,6%), аллергия различного генеза (n = 21; 16,8%) и последствия перинатального поражения центральной нервной системы (n = 11; 8,8%).

Заключение. Для ранней дифференциальной диагностики КС и дальнейшего ведения пациентов с МВ необходимо осуществлять меж­дисциплинарный подход, в том числе с применением методов молекулярно-генетической диагностики, а также дополнительный контроль медицинских специалистов различного профиля. В первую очередь это должны быть специалисты по КС, преобладающим в данной популяции или этнической группе. При клиническом наблюдении детей, относящихся к этническим группам с территории СКФО, выбор такого подхода рекомендовано осуществлять с учётом выявленных в нашей работе особенностей КС при МВ, характерных для данных групп.

Соблюдение этических стандартов. Работа выполнена в рамках реализации государственного задания и проведения научно-исследовательской работы «Изучение этиологических особенностей редких болезней, имеющих патогенетическую терапию» № 1220032300501-0, одобренное этическим комитетом (протокол № 10 от 06.10.2022) ФГАУ «НМИЦ здоровья детей».

Участие авторов:
Симонов М.В. — концепция, дизайн исследования, координация исследования, сбор материала и обработка данных, обзор публикаций по теме, написание текста, редактирование статьи;
Симонова О.И. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Чудакова Д.А. — обзор публикаций по теме, написание текста, редактирование статьи;
Горинова Ю.В. — обзор публикаций по теме, концепция и дизайн статьи;
Кондакова О.Б. — концепция и дизайн статьи;
Демьянов Д.С. — редактирование статьи, молекулярно-генетические исследования;
Пушков А.А. — редактирование статьи, написание текста, молекулярно-генетические исследования;
Савостьянов К.В. — концепция, дизайн и редактирование статьи.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Поступила 25.04.2024
Принята к печати 23.05.2024
Опубликована 31.07.2024

1. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem B.S., Alon N.O., Rozmahel R., Grzelczak Z., et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989; 245(4922): 1066–73. https://doi.org/10.1126/science.2475911

2. Cutting G.R. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat. Rev. Genet. 2015; 16(1): 45–56. https://doi.org/10.1038/nrg3849

3. World Health Organization. Available at: https://who.int

4. Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Старинова М.А., Амелина Е.Л. и др. Российский регистр пациентов с муковисцидозом: уроки и перспективы. Пульмонология. 2023; 33(2): 171–81. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-2-171-181 https://elibrary.ru/dbhmer

5. Баранов А.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Намазова-Баранова Л.С., Шерман В.Д., Симонова О.И. и др. Проблемы диагностики муковисцидоза и пути их решения в России. Педиатрическая фармакология. 2014; 11(6): 16–23. https://doi.org/10.15690/pf.v11i6.1211 https://elibrary.ru/tgiwut

6. Липов Д.С., Скворцов В.В., Лукина М.А., Горшенина М.В., Луговкина А.А., Салтовская Т.А. Муковисцидоз. Медицинская сестра. 2017; (4): 22–30. https://elibrary.ru/ystigt

7. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И., Авдеев С.Н., Полевиченко Е.В., Белевский А.С. и др. Кистозный фиброз (муковисцидоз): Клинические рекомендации. М.; 2021.

8. Шумкова Г.Л., Амелина Е.Л., Красовский С.А., Крылова Н.А. Особенности течения хронического риносинусита у взрослых больных муковисцидозом на фоне таргетной терапии CFTR-модуляторами. Пульмонология. 2024; 34(2): 257–63. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2024-34-2-257-263 https://elibrary.ru/nbraku

9. Patel D., Shan A., Mathews S., Sathe M. Understanding cystic fibrosis comorbidities and their impact on nutritional management. Nutrients. 2022; 14(5): 1028. https://doi.org/10.3390/nu14051028

10. Янкина Г.Н., Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Дорошенко И.В., Ребриенко М.В., Рафикова Ю.С. и др. Муковисцидоз: коморбидность с другими тяжелыми заболеваниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; (3): 98–111. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-211-3-98-111 https://elibrary.ru/ikhbzw

11. Deschamp A.R., Chen Y., Wang W.F., Rasic M., Hatch J., Sanders D.B., et al. The association between gut microbiome and growth in infants with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2023; 22(6): 1010–6. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.08.001

12. Butnariu L.I., Țarcă E., Cojocaru E., Rusu C., Moisă Ș.M., Leon Constantin M.M., et al. Genetic modifying factors of cystic fibrosis phenotype: a challenge for modern medicine. J. Clin. Med. 2021; 10(24): 5821. https://doi.org/10.3390/jcm10245821

13. Петрова Н.В., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Гетоева З.К., Васильева Т.А., Ворнкова А.Ю. и др. Особенности спектра и частот мутаций гена CFTR в популяциях юга России и Северного Кавказа. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020; 15(2): 174–8. https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15042 https://elibrary.ru/fjogzz

14. Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Saydaeva D.K., Polyakov A.V., Adyan T.A., Simonova O.I., et al. Spectrum of CFTR mutations in Chechen cystic fibrosis patients: high frequency of c.1545_1546delTA (p.Tyr515X; 1677delTA) and c.274G>A (p.Glu92Lys, E92K) mutations in North Caucasus. BMC Med. Genet. 2019; 20(1): 44. https://doi.org/10.1186/s12881-019-0785-z

15. Горинова Ю.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Никитин А.Г., Пеньков Е.Л., Красовский С.А. и др. Генотип-фенотипические корреляции течения кистозного фиброза у российских детей. Первое описание одиннадцати новых мутаций. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17(1): 61–9. https://doi.org/10.15690/vsp.vl7il.l856 https://elibrary.ru/yugvsy

16. Kopp B.T., Nicholson L., Paul G., Tobias J., Ramanathan C., Hayes D. Jr. Geographic variations in cystic fibrosis: An analysis of the U.S. CF Foundation Registry. Pediatr. Pulmonol. 2015; 50(8): 754–62. https://doi.org/10.1002/ppul.23185

17. Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Старинова М.А., Амелина Е.Л. и др. Российский регистр пациентов с муковисцидозом: уроки и перспективы. Пульмонология. 2023; 33(2): 171–81. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-2-171-181 https://elibrary.ru/dbhmer

18. Мажаров В.Н., Климов Л.Я., Енина Е.А. Регистр пациентов с муковисцидозом Северо-Кавказского федерального округа Российской Федерации – 2020 год. Ставрополь; 2022.

19. Симонова О.И., Горинова Ю.В., Лазарева А.В., Катосова Л.К., Буркина Н.И., Черневич В.П. Решение проблемы хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2014; 13(1): 66–73. https://doi.org/10.15690/vsp.v13i1.913 https://elibrary.ru/rxpvoj

20. Бойцова Е.В., Коновалова Л.Е., Гембицкая Т.Е., Москвина Д.М., Маньков М.В. Муковисцидоз у ребенка с синдромом Дауна: редкое сочетание моногенного и хромосомного заболеваний. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016; 95(5): 166–8. https://elibrary.ru/wlyqzb

21. CFTR2 Variant List History. Available at: http://cftr2.org/mutations_history

22. NM_004370.6(COL12A1):c.1163C>T (p.Thr388Met) AND multiple conditions. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV000802355.2

23. Tzetis M., Efthymiadou A., Strofalis S., Psychou P., Dimakou A., Pouliou E., et al. CFTR gene mutations – including three novel nucleotide substitutions – and haplotype background in patients with asthma, disseminated bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease. Hum. Genet. 2001; 108(3): 216-21. https://doi.org/10.1007/s004390100467

24. De Paolis E., Tilocca B., Lombardi C., De Bonis M., Concolino P., Onori M.E., et al. Next-generation sequencing for screening analysis of cystic fibrosis: spectrum and novel variants in a South-Central Italian Cohort. Genes (Basel). 2023; 14(8): 1608. https://doi.org/10.3390/genes14081608

25. Bonyadi M., Omrani O., Rafeey M., Bilan N. Spectrum of CFTR gene mutations in Iranian Azeri Turkish patients with cystic fibrosis. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2011; 15(1-2): 89–92. https://doi.org/10.1089/gtmb.2010.0091

26. Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F., Kaniecki K., Yu H., Sharma N., et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45(10): 1160–7. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.2745

27. Peabody Lever J.E., Mutyam V., Hathorne H.Y., Peng N., Sharma J., Edwards L.J., et al. Ataluren/ivacaftor combination therapy: Two N-of-1 trials in cystic fibrosis patients with nonsense mutations. Pediatr. Pulmonol. 2020; 55(7): 1838–42. https://doi.org/10.1002/ppul.24764

28. Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A., Kondratyeva E.I., Zhekaite E.K., Voronkova A.Y., et al. Analysis of CFTR mutation spectrum in ethnic Russian cystic fibrosis patients. Genes (Basel). 2020; 11(5): 554. https://doi.org/10.3390/genes11050554

29. Terlizzi V., Amato F., Castellani C., Ferrari B., Galietta L.J.V., Castaldo G., et al. Ex vivo model predicted in vivo efficacy of CFTR modulator therapy in a child with rare genotype. Mol. Genet. Genomic Med. 2021; 9(4): e1656. https://doi.org/10.1002/mgg3.1656

30. Martins R.D.S., Campos Junior M., Dos Santos Moreira A., Marques Zembrzuski V., da Fonseca A.C.P., Abreu G.M., et al. Identification of a novel large deletion and other copy number variations in the CFTR gene in patients with Cystic Fibrosis from a multiethnic population. Mol. Genet. Genomic Med. 2019; 7(7): e00645. https://doi.org/10.1002/mgg3.645

31. Lopes-Pacheco M., Boinot C., Sabirzhanova I., Rapino D., Cebotaru L. Combination of correctors rescues CFTR transmembrane-domain mutants by mitigating their interactions with proteostasis. Cell. Physiol. Biochem. 2017; 41(6): 2194–210. https://doi.org/10.1159/000475578

32. Ivanov M., Matsvay A., Glazova O., Krasovskiy S., Usacheva M., Amelina E., et al. Targeted sequencing reveals complex, phenotype-correlated genotypes in cystic fibrosis. BMC Med. Genomics. 2018; 11(Suppl. 1): 13. https://doi.org/10.1186/s12920-018-0328-z

33. Dreano E., Burgel P.R., Hatton A., Bouazza N., Chevalier B., Macey J., et al. Theratyping cystic fibrosis patients to guide elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor out-of-label prescription. Eur. Respir. J. 2023; 62(4): 2300110. https://doi.org/10.1183/13993003.00110-2023

34. Kleizen B., de Mattos E., Papaioannou O., Monti M., Tartaglia G.G., van der Sluijs P., et al. Transmembrane helices 7 and 8 confer aggregation sensitivity to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(21): 15741. https://doi.org/10.3390/ijms242115741

35. Hu M., McLellan T., Grogono D., Karia S., Herre J. Delayed identification of compound heterozygous (Phe508del/Arg117His) cystic fibrosis variants in a patient awaiting liver transplantation. BMJ Case Rep. 2023; 16(11): e255602. https://doi.org/10.1136/bcr-2023-255602

36. Krasnova M., Efremova A., Bukhonin A., Zhekaite E., Bukharova T., Melyanovskaya Y., et al. The effect of complex alleles of the CFTR gene on the clinical manifestations of cystic fibrosis and the effectiveness of targeted therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023; 25(1): 114. https://doi.org/10.3390/ijms25010114

37. Никифорова Д.Д. Редкая коморбидность муковисцидоза и ВИЧ-инфекции у детей: два противоположных исхода. Российский педиатрический журнал. 2024; 27(S1): 45–6. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-S1 https://elibrary.ru/qizyml

38. Кондакова Ю.А., Воронкова А.Ю., Зырянов С.К., Бондарева И.Б. Pharmacokinetics of anti-bacterial preparations in cystic fibrosis in children. Сибирское медицинское обозрение. 2019; (2): 5–13. https://doi.org/10.20333/2500136-2019-2-5-13 https://elibrary.ru/hszbjz

39. Imrei M., Németh D., Szakács Z., Hegyi P., Kiss S., Alizadeh H., et al. Increased prevalence of celiac disease in patients with cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. J. Pers. Med. 2021; 11(9): 859. https://doi.org/10.3390/jpm11090859

40. Abdul Aziz D., Siddiqui F., Abbasi Q., Iftikhar H., Shahid S., Mir F. Characteristics of electrolyte imbalance and pseudo-bartter syndrome in hospitalized cystic fibrosis children and adolescents. J. Cyst. Fibros. 2022; 21(3): 514–8. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2021.09.013

41. Stephenson A.L., Sykes J., Berthiaume Y., Singer L.G., Aaron S.D., Whitmore G.A., et al. Clinical and demographic factors associated with post-lung transplantation survival in individuals with cystic fibrosis. J. Heart Lung Transplant. 2015; 34(9): 1139–45. https://doi.org/10.1016/j.healun.2015.05.003

42. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: БОРГЕС; 2018.

43. Castellani C., Cuppens H., Macek M., Cassiman J., Kerem E., Durie P., et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7(3): 179–96. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2008.03.009

44. Соколов И.В., Симонова О.И., Рославцева Е.А., Черневич В.П., Бушуева Т.В., Винокурова А.В. и др. Нутритивный статус и состав тела детей с муковисцидозом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; (5): 57–69. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-189-5-57-69 https://elibrary.ru/bejczj