Первое описание редкого моногенного заболевания с полимикрогирией у монозиготных близнецов, обусловленного патогенным вариантом в гене WASF1

Нарушение развития нервной системы с отсутствием речи и вариабельными судорогами (NEDALVS) — редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся задержкой моторного развития, неустойчивой походкой, умственной отсталостью, расстройствами аутистического спектра и судорогами. В настоящее время в мире описано 15 случаев NEDALVS.

NEDALVS обусловлен мутациями в гене WASF1, расположенном в хромосомной области 6q21. В гене описаны нонсенс- и миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и крупные делеции, захватывающие часть гена WASF1.

Приводим описание клинического случая NEDALVS, сопровождающегося пахи/полимикрогирией головного мозга у монозиготных близнецов 9 лет. Диагноз подтверждён полногеномным секвенированием с последующей валидацией найденного нуклеотидного варианта методом секвенирования по Сэнгеру. В гене WASF1 выявлен ранее описанный патогенный вариант c.1516C>T (p.R506*) в гетерозиготном состоянии.

Мы провели сравнительный анализ данных литературы и наших пациентов с синдромом NEDALVS. Для всех пациентов была характерна задержка моторного и психоречевого развития, тяжёлая умственная отсталость отмечалась у 53% пациентов, полное отсутствие речи — у 18%, аутистические проявления и судороги — у 41%, походка на широкой базе — у 29%, страбизм и проблемы со вскармливанием — у 35% больных.

Заключение. Мутации в гене WASF1 приводят к формированию редкой формы умственной отсталости у детей. Приведённое нами описание клинической картины у монозиготных близнецов является первым в России, а о наличии пахи/полимикрогирии головного мозга при этом состоянии сообщено впервые. Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для выявления нарушений развития нервной системы в большинстве случаев обусловлено их неспецифической клинической картиной.

Соблюдение этических стандартов. Получено информированное добровольное согласие от родителей пациентов на публикацию фотоматериалов.

Участие авторов:
Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, редактирование текста;
Гудкова А.П. — написание текста, оформление демонстрационных материалов, редактирование текста;
Гребенкин Д.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста;
Демьянов С.В. — написание текста, редактирование текста;
Давыдова Ю.И. — написание текста, редактирование текста;
Лялина А.А. — оформление демонстрационных материалов, написание текста;
Канивец И.В. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста;
Жанин И.С. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста;
Пушков А.А. — написание текста, редактирование текста;
Савостьянов К.В. — написание текста, редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 30.01.2024
Принята к печати 16.02.2024
Опубликована 27.04.2024

1. Morris-Rosendahl D.J., Crocq M.A. Neurodevelopmental disorders-the history and future of a diagnostic concept. Dialogues Clin. Neurosci. 2020; 22(1): 65–72. https://doi.org/10.31887/dcns.2020.22.1/macrocq

2. Sabariego-Navarro M., Fernández-Blanco Á., Sierra C., Dierssen M. Neurodevelopmental disorders: 2022 update. Free Neuropathol. 2022; 3: 3–8. https://doi.org/10.17879/freeneuropathology-2022-3801

3. Ito Y., Carss K.J., Duarte S.T., Hartley T., Keren B., Kurian M.A., et al. De Novo Truncating Mutations in WASF1 Cause Intellectual Disability with Seizures. Am. J. Hum. Genet. 2018; 103(1): 144–53. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.06.001

4. Srivastava S., Macke E.L., Swanson L.C., Coulter D., Klee E.W., Mullegama S.V., et al. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum of WASF1-related neurodevelopmental disorder. Brain Sci. 2021; 11(7): 931. https://doi.org/10.3390/brainsci11070931

5. Zhao A., Zhou R., Gu Q., Liu M., Zhang B., Huang J., et al. Trio exome sequencing identified a novel de novo WASF1 missense variant leading to recurrent site substitution in a Chinese patient with developmental delay, microcephaly, and early-onset seizures: A mutational hotspot p.Trp161 and literature review. Clin. Chim. Acta. 2021; 523: 10–8. https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.030

6. Shimojima Yamamoto K., Yanagishita T., Yamamoto H., Miyamoto Y., Nagata M., Ishihara Y., et al. Recurrent de novo pathogenic variant of WASF1 in a Japanese patient with neurodevelopmental disorder with absent language and variable seizures. Hum. Genome Var. 2021; 8(1): 43. https://doi.org/10.1038/s41439-021-00176-4

7. Tang X., Liu G., Lin L., Xiao N., Chen Y. The recurrent WASF1 nonsense variant identified in two unaffected Chinese families with neurodevelopmental disorder: case report and review of the literatures. BMC Med. Genomics. 2023; 16(1): 203. https://doi.org/10.1186/s12920-023-01630-8

8. Kondakova О., Savostyanov K., Pushkov А., Kanivets M., Lyalina А., Davidova N., et al. Pachygyria in Russian monozygotic twins due to WASF1 mutation. Eur. J. Neurol. 2022; 29(Suppl. 1): 838–918. https://doi.org/10.1111/ene.15467

9. Schaks M., Giannone G., Rottner K. Actin dynamics in cell migration. Essays Biochem. 2019; 63(5): 483–95. https://doi.org/10.1042/ebc20190015

10. Чемерис А.С., Вахрушева А.В., Деркачева Н.И., Соколова О.С. Регуляция комплексом Arp2/3 преобразований актинового цитоскелета в клетке. Обзор. Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. 2018; 73(1): 3–9. https://elibrary.ru/ymcdfp

11. Pollitt A.Y., Insall R.H. WASP and SCAR/WAVE proteins: the drivers of actin assembly. J. Cell Sci. 2009; 122(Pt. 15): 2575–8. https://doi.org/10.1242/jcs.023879

12. Chen X.J., Squarr A.J., Stephan R., Chen B., Higgins T.E., Barry D.J., et al. Ena/VASP proteins cooperate with the WAVE complex to regulate the actin cytoskeleton. Dev. Cell. 2014; 30(5): 569–84. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.08.001

13. Александрова А.Ю. Пластичность механизмов миграции опухолевых клеток: приобретение новых свойств или возврат к «хорошо забытым» старым. Обзор. Биохимия. 2014; 79(9): 1169–87. https://elibrary.ru/snqwsr

14. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh