NKX2-1-обусловленное расстройство — синдром «мозг–лёгкие–щитовидная железа»: результаты многоцентрового исследования

Введение. Синдром «мозг–лёгкие–щитовидная железа» (СМЛЩЖ, хореоатетоз и врождённый гипотиреоз с или без лёгочной дисфункции) — аутосомно-доминантное расстройство, обусловленное патогенными вариантами гена NKX2-1. Триада симптомов со стороны трёх органов (мозг, лёгкие, щитовидная железа) проявляется у 50% больных, в остальных случаях имеет место неполный фенотип заболевания. Самыми частыми проявлениями являются неврологические.

Цель исследования: генетическая, клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика пациентов с СМЛЩЖ с клинико-морфологической оценкой фенотипа.

Материалы и методы. Наблюдались 10 детей из 9 семей с идентифицированными патогенными вариантами в гене NKX2-1. Использованные методы: генеалогический, секвенирование по Сэнгеру, клинико-морфологическая оценка фенотипа, исследование уровня гормонов щитовидной железы, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, КТ органов грудной клетки, биопсия лёгких.

Результаты. В статье представлены результаты молекулярно-генетического исследования гена NKX2-1, семейного анамнеза, возраст манифестации и установления диагноза. У 9 из 10 детей имело место поражение центральной нервной системы, щитовидной железы, лёгких, у 1 ребёнка — сочетание неврологической патологии и гипотиреоза. Неврологическая патология была представлена доброкачественной наследственной хореей (2 ребёнка), задержкой моторного развития (8), мышечной гипотонией (7), атаксией (5), хорео­атетозом (1), клонусами (1), судорогами (1), гиперкинезами (3); респираторная — респираторным дистресс-синдромом новорождённых (6), хронической дыхательной недостаточностью (5), интерстициальным заболеванием лёгких (6), бронхиальной астмой (1), хроническим пневмонитом младенцев (1), бронхоэктазами (1). Приведены изменения на КТ лёгких и при проведении КТ, МРТ головного мозга. Типичные микроаномалии развития включали выступающий лоб, широкий кончик носа, удлинённые узкие глазные щели, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз, крупные ротированные низкорасположенные ушные раковины, конические пальцы рук.

Заключение. Комбинация врождённого гипотиреоза, респираторного дистресс-синдрома новорождённого, интерстициального заболевания лёгких, неврологических расстройств (гипотония, атаксия, задержка моторного развития, хорея), черепно-лицевых дизморфий — основание для молекулярно-генетического обследования для исключения СМЛЩЖ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Участие авторов:
Стрельникова В.А. — написание текста, сбор материала и обработка данных, обзор публикаций по теме;
Овсянников Д.Ю. — ведение пациентов, написание текста, сбор материала и обработка данных, концепция, редактирование текста;
Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, клинико-морфологическая оценка фенотипа пациентов, обзор публикаций по теме;
Кузенкова Л.М. — редактирование текста, ведение пациента, оценка неврологического статуса пациентов;
Савостьянов К.В. — анализ результатов молекулярно-генетической диагностики, концепция, редактирование текста;
Гитинов Ш.А. — ведение пациента, сбор материала и обработка данных;
Гируцкая И.В. — ведение пациентов, сбор материала и обработка данных;
Горев В.В. — консультация пациента, концепция статьи;
Жесткова М.А. — консультация пациентов, сбор материала и обработка данных, обзор публикаций по теме;
Кравченко Н.Е. — консультация пациента, сбор материала и обработка данных;
Мамаева Е.А. — оценка результатов нейровизуализации, написание текста, сбор материала и обработка данных;
Межинский С.С. — ведение пациента, сбор материала и обработка данных;
Николишин А.Н. — консультация пациента, сбор материала и обработка данных;
Орлов А.В. — ведение пациента, сбор материала и обработка данных;
Пушков А.А. — проведение молекулярно-генетической диагностики, анализ и обработка результатов молекулярно-
генетической диагностики;
Судакова О.В. — ведение пациента, сбор материала и обработка данных;
Суетина О.А. — консультация пациента, сбор материала и обработка данных;
Цверава А.Г. — ведение пациента, сбор материала и обработка данных;
Афуков И.И. — организация медицинской помощи пациентам;
Черкасова С.В. — ведение пациентов, написание текста, сбор материала и обработка данных.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Поступила 16.02.2024
Принята к печати 15.03.2024
Опубликована 27.04.2024

1. Krude H., Schütz B., Biebermann H., von Moers A., Schnabel D., Neitzel H., et al. Choreoathetosis, hypothyroidism, and pulmonary alterations due to human NKX2-1 haploinsufficiency. J. Clin. Invest. 2002; 109(4): 475–80. https://doi.org/10.1172/JCI14341

2. Willemsen M.A., Breedveld G.J., Wouda S., Otten B.J., Yntema J.L., Lammens M., et al. Brain-Thyroid-Lung syndrome: a patient with a severe multi-system disorder due to a de novo mutation in the thyroid transcription factor 1 gene. Eur. J. Pediatr. 2005; 164(1): 28–30. https://doi.org/10.1007/s00431-004-1559-x

3. Patel N.J., Jankovic J. NKX2-1-related disorders. In: Adam M.P., Everman D.B., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., et al. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington; 2014. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK185066

4. Guazzi S., Price M., De Felice M., Damante G., Mattei M.G., Di Lauro R. Thyroid nuclear factor 1 (TTF-1) contains a homeodomain and displays a novel DNA binding specificity. EMBO J. 1990; 9(11): 3631–9. https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1990.tb07574.x

5. Chistiakov D.A., Savost’anov K.V., Turakulov R.I., Petunina N., Balabolkin M.I., Nosikov V.V. Further studies of genetic susceptibi­lity to Graves’ disease in a Russian population. Med. Sci. Monit. 2002; 8(3): CR180–4.

6. Leung R.F., George A.M., Roussel E.M., Faux M.C., Wigle J.T., Eisenstat D.D. Genetic regulation of vertebrate forebrain development by homeobox genes. Front. Neurosci. 2022; 16: 843794. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.843794

7. Mio C., Baldan F., Damante G. NK2 homeobox gene cluster: Functions and roles in human diseases. Genes. Dis. 2022; 10(5): 2038–48. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.10.001

8. Salerno T., Peca D., Menchini L., Schiavino A., Petreschi F., Occasi F., et al. Respiratory insufficiency in a newborn with congenital hypothyroidism due to a new mutation of TTF-1/NKX2.1 gene. Pediatr. Pulmonol. 2014; 49(3): 42–4. https://doi.org/10.1002/ppul.22788

9. Koht J., Løstegaard S.O., Wedding I., Vidailhet M., Louha M., Tallaksen C.M. Benign hereditary chorea, not only chorea: a family case presentation. Cerebellum Ataxias. 2016; 3: 3. https://doi.org/10.1186/s40673-016-0041-7

10. Carré A., Szinnai G., Castanet M., Sura-Trueba S., Tron E., Broutin-L’Hermite I., et al. Five new TTF1/NKX2.1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: rescue by PAX8 synergism in one case. Hum. Mol. Genet. 2009; 18(12): 2266–76. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp162

11. Monti S., Nicoletti A., Cantasano A., Krude H., Cassio A. NKX2.1-Related Disorders: a novel mutation with mild clinical pre­sentation. Ital. J. Pediatr. 2015; 41: 45. https://doi.org/10.1186/s13052-015-0150-6

12. Hamvas A., Deterding R.R., Wert S.E., White F.V., Dishop M.K., Alfano D.N., et al. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1. Chest. 2013; 144(3): 794–804. https://doi.org/10.1378/chest.12-2502

13. Thorwarth A., Schnittert-Hübener S., Schrumpf P., Müller I., Jyrch S., Dame C., et al. Comprehensive genotyping and clinical characterisation reveal 27 novel NKX2-1 mutations and expand the phenotypic spectrum. J. Med. Genet. 2014; 51(6): 375–87. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-102248

14. Balicza P., Grosz Z., Molnár V., Illés A., Csabán D., Gézsi A., et al. NKX2-1 new mutation associated with myoclonus, dystonia, and pituitary involvement. Front. Genet. 2018; 9: 335. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00335

15. Nattes E., Lejeune S., Carsin A., Borie R., Gibertini I., Balinottiet J., et al. Heterogeneity of lung disease associated with NK2 homeobox 1 mutations. Respir. Med. 2017; 129: 16–23. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2017.05.014

16. Жесткова М.А., Овсянников Д.Ю., Васильева Т.Г., Донин И.М., Клюхина Ю.Б., Колмыкова А.В. и др. Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа»: обзор литературы и серия клинических наблюдений. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019; 98(5): 85–93. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-5-85-93 https://elibrary.ru/rwhvqi

17. Parnes M., Bashir H., Jankovic J. Is benign hereditary chorea really benign? Brain-lung-thyroid syndrome caused by NKX2-1 mutations. Mov. Disord. Clin. Pract. 2018; 6(1): 34–9. https://doi.org/10.1002/mdc3.12690

18. Gras D., Jonard L., Roze E., Chantot-Bastaraud S., Koht J., Motte J., et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 gene. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012; 83(10): 956–62. https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-302505

19. Armstrong M.J., Shah B.B., Chen R., Angel M.J., Lang A.E. Expanding the phenomenology of benign hereditary chorea: evolution from chorea to myoclonus and dystonia. Mov. Disord. 2011; 26(12): 2296–97. https://doi.org/10.1002/mds.23822

20. Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh

21. Макрецкая Н.А., Калинченко Н.Ю., Васильев Е.В., Пет­ров В.М., Тюльпаков А.Н. Клинический случай врожденного гипотиреоза, обусловленного дефектом гена NKX2-1. Проблемы эндокринологии. 2016; 62(3): 21–4. https://doi.org/10.14341/probl201662321-24 https://elibrary.ru/wfgplf

22. Беляшова М.А., Овсянников Д.Ю., Казюкова Т.В., Самсонович И.Р., Колтунов И.Е., Петряйкина Е.Е. Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015; 94(1): 86–91. https://elibrary.ru/tsjvvb

23. Жесткова М.А., Овсянников Д.Ю., Стрельникова В.А., Петряйкина Е.С., Гитинов Ш.А., Бойцова Е.В. и др. Интерстициальные заболевания легких у детей: современная классификация, алгоритм диагностики, общие подходы к терапии. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2023; 102(5): 103–15. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2023-102-5-103-115

24. Iwatani N., Mabe H., Devriendt K., Kodama M., Miike T. Deletion of NKX2.1 gene encoding thyroid transcription factor-1 in two siblings with hypothyroidism and respiratory failure. J. Pediatr. 2000; 137(2): 272–6. https://doi.org/10.1067/mpd.2000.107111

25. Barnett C.P., Mencel J.J., Gecz J., Waters W., Kirwin S.M., Vinette K.M., et al. Choreoathetosis, congenital hypothyroidism and neonatal respiratory distress syndrome with intact NKX2-1. Am. J. Med. Genet. A. 2012; 158A(12): 3168–73. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35456

26. Kharbanda M., Hermanns P., Jones J., Pohlenz J., Horrocks I., Donaldson M. A further case of brain-lung-thyroid syndrome with deletion proximal to NKX2-1. Eur. J. Med. Genet. 2017; 60(5): 257–60. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2017.03.001

27. Knol M.J., Pawlak M.A., Lamballais S., Terzikhan N., Hofer E., Xiong Z., et al. Genetic architecture of orbital telorism. Hum. Mol. Genet. 2022; 31(9): 1531–43. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab334

28. Marcucio R.S., Cordero D.R., Hu D., Helms J.A. Molecular interactions coordinating the development of the forebrain and face. Dev. Biol. 2005; 284(1): 48–61. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2005.04.030

29. Guillot L., Carré A., Szinnai G., Castanet M., Tron E., Jaubert F., et al. NKX2-1 mutations leading to surfactant protein promoter dysregulation cause interstitial lung disease in “Brain-Lung-Thyroid Syndrome”. Hum. Mutat. 2010; 31(2): E1146–62. https://doi.org/10.1002/humu.21183

30. Овсянников Д.Ю., Жесткова М.А., Стрельникова В.А., Аверин А.П., Атипаева М.А., Брунова О.Ю. и др. Генетические дисфункции системы сурфактанта у детей: результаты многоцентрового исследования. Доктор.Ру. 2023; 22(3): 22–31. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-3-22-31 https://elibrary.ru/niamnv

31. Attarian S.J., Leibel S.L., Yang P., Alfano D.N., Hackett B.P., Cole F.S., et al. Mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1 result in decreased expression of SFTPB and SFTPC. Pediatr. Res. 2018; 84(3): 419–25. https://doi.org/10.1038/pr.2018.30