Оценка генетических маркеров, ассоциированных с развитием бронхолёгочной дисплазии, у недоношенных детей, в структуре прогностической модели её развития

Введение. Бронхолёгочная дисплазия (БЛД) — это комплексное заболевание, в котором важную роль играет генетический фактор.

Цель работы заключалась в определении генетических маркеров, ассоциированных с формированием БЛД у недоношенных детей в структуре создания прогностической модели.

Материалы и методы. На первом этапе для оценки генетических вариантов проведено массовое параллельное секвенирование полного экзома 100 пациентов с последующим биоинформатическим анализом. Далее проведено сравнение полученных результатов между группами пациентов с БЛД и данными секвенирования экзомов детей, не страдающих заболеваниями лёгких. На втором этапе полученные результаты были валидированы с использованием метода ПЦР в режиме реального времени, а также было проведено генотипирование контрольной группы недоношенных детей, не сформировавших БЛД (n = 70). Полученные частоты нуклеотидных вариантов были сопоставлены между группами, а также с общепопуляционными данными и базой данных RUSeq.

Результаты. При сравнении группы пациентов, сформировавших БЛД, с контрольной выборкой установлено, что генетический вариант rs12489516 в гене CPA3 достоверно чаще встречался в контрольной группе недоношенных детей (p = 0,03; ОШ = 0,2; 95% ДИ 0,02–0,94). Наличие его в генотипе уменьшает вероятность развития БЛД в 4,76 раза. Кроме того, при сравнении групп были выявлены статистически значимые различия в относительных частотах нуклеотидного варианта rs45488997 в гене CCN2 (p = 0,023). Данный генетический вариант был специфичен только для детей с БЛД. Установлено также, что нуклеотидный вариант rs45488997 в гене CCN2 встречался статистически чаще среди пациентов с БЛД по сравнению с общей популяцией (p = 0,005). Кроме того, такие генетические варианты, как rs5744174 (TLR5) и rs2476601 (PTPN22), статистически значимо реже наблюдались у пациентов исследуемой группы по сравнению с общепопуляционными показателями (p = 0,03 и p = 0,003 соответственно).

Ограничения исследования. Широкая вариабельность гестационного возраста от 20 до 32 нед в исследуемой группе потенциально могла повлиять на степень экспрессии генов.

Заключение. Определение генетических маркеров в совокупности с клиническими и лабораторными данными поможет создать эффективную предикторную модель для прогнозирования вероятности формирования БЛД.

Участие авторов:
Фисенко А.П. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Басаргина М.А. — разработка концепции и дизайна исследования;
Севостьянов К.В. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Пушков А.А. — разработка концепции и дизайна исследования;
Давыдова И.В. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста;
Басаргина М.А. — сбор и обработка данных, статистическая обработка материала и написание текста;
Бондарь В.А. — сбор и обработка данных; статистическая обработка материала и написание текста;
Жанин И.С. — выполнение лабораторных исследований, статистическая обработка материала.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 01.03.2024
Принята к печати 28.03.2024
Опубликована 27.04.2024

1. Овсянников Д.Ю., Давыдова И.В., Савостьянов К.В., Пушков A.A. Бронхолегочная дисплазия. М.: РУДН; 2024.

2. Lavoie P.M., Rayment J.H. Genetics of bronchopulmonary dysplasia: An update. Semin. Perinatol. 2023; 47(6): 151811. https://doi.org/10.1016/j.semperi.2023.151811

3. Bhandari V., Gruen J.R., Jang K.L., Göpel W., Hallman M., Lavoie P.M. Genetics of bronchopulmonary dysplasia: When things do not match up, it is only the beginning. J. Pediatr. 2019; 208: 298–9. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2019.01.014

4. Lal C.V., Ambalavanan N. Genetic predisposition to bronchopulmonary dysplasia. Semin. Perinatol. 2015; 39(8): 584–91. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2015.09.004

5. Shaw G.M., O’Brodovich H.M. Progress in understanding the genetics of bronchopulmonary dysplasia. Semin. Perinatol. 2013; 37(2): 85–93. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2013.01.004

6. Yang I.V., Schwartz D.A. Epigenetic control of gene expression in the lung. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183(10): 1295–301. https://doi.org/10.1164/rccm.201010-1579PP

7. Bhandari V., Bizzarro M.J., Shetty A., Zhong X., Page G.P., Zhang H., et al. Familial and genetic susceptibility to major neonatal morbidities in preterm twins. Pediatrics. 2006; 117(6): 1901–6. https://doi.org/10.1542/peds.2005-1414

8. Lavoie P.M., Pham C., Jang K.L. Heritability of bronchopulmonary dysplasia, defined according to the consensus statement of the national institutes of health. Pediatrics. 2008; 122(3): 479–85. https://doi.org/10.1542/peds.2007-2313

9. Pal D., Rao M.R.S. Long noncoding RNAs in pluripotency of stem cells and cell fate specification. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 1008: 223–52. https://doi.org/10.1007/978-981-10-5203-3_8

10. Yu K.H., Li J., Snyder M., Shaw G.M., O’Brodovich H.M. The genetic predisposition to bronchopulmonary dysplasia. Curr. Opin. Pediatr. 2016; 28(3): 318–23. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000344

11. Mahlman M., Karjalainen M.K., Huusko J.M., Andersson S., Kari M.A., Tammela O.K.T., et al. Genome-wide association study of bronchopulmonary dysplasia: a potential role for variants near the CRP gene. Sci. Rep. 2017; 7(1): 9271. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08977-w

12. Torgerson D.G., Ballard P.L., Keller R.L., Oh S.S., Huntsman S., Hu D., et al. Ancestry and genetic associations with bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2018; 315(5): L858–69. https://doi.org/10.1152/ajplung.00073.2018

13. Бондарь В.А., Давыдова И.В., Басаргина М.А., Фисенко А.П., Пушков А.А., Жанин И.С. и др. Роль генетических предикторов в доклинической диагностике бронхолёгочной дисплазии. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2022; (1): 5–9. https://doi.org/10.26269/m7zs-qa37 https://elibrary.ru/qsdtsv

14. Barbitoff Y.A., Khmelkova D.N., Pomerantseva E.A., Slepchenkov A.V., Zubashenko N.A., Mironova I.V., et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 7,452 exome samples. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration. medRxiv. 2022. Preprint. https://doi.org/10.1101/2021.11.02.21265801

15. Атякшин Д.А., Костин А.А., Троценко И.Д., Шишкина В.В., Тиманн М., Бухвалов И.Б. и др. Карбоксипептидаза А3 в структуре протеазного фенотипа тучных клеток: цитофизиологические аспекты. Эндокринная хирургия. 2023; 17(4): 23. https://doi.org/10.14341/serg12846

16. Sánchez-Ovando S., Baines K.J., Barker D., Wark P.A., Simpson J.L. Six gene and TH2 signature expression in endobronchial biopsies of participants with asthma. Immun. Inflamm. Dis. 2020; 8(1): 40–9. https://doi.org/10.1002/iid3.282

17. Yan Z., Liu L., Jiao L., Wen X., Liu J., Wang N. Bioinformatics analysis and identification of underlying biomarkers potentially linking allergic rhinitis and asthma. Med. Sci. Monit. 2020; 26: e924934. https://doi.org/10.12659/MSM.924934

18. Hültner L., Ehrenreich H. Mast cells and endothelin-1: a life-saving biological liaison? Trends Immunol. 2005; 26(5): 235–8. https://doi.org/10.1016/j.it.2005.03.007

19. Maurer M., Wedemeyer J., Metz M., Piliponsky A.M., Weller K., Chatterje D., et al. Mast cells promote homeostasis by limiting endothelin-1-induced toxicity. Nature. 2004; 432(7016): 512–6. https://doi.org/10.1038/nature03085

20. Wang X., Cui H., Wu S. CTGF: A potential therapeutic target for bronchopulmonary dysplasia. Eur. J. Pharmacol. 2019; 860: 172588. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172588

21. Mathew R. Signaling pathways involved in the development of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension. Children (Basel). 2020; 7(8): 100. https://doi.org/10.3390/children7080100

22. Lim J.S., Jeon E.J., Go H.S., Kim H.J., Kim K.Y., Nguyen T.Q.T., et al. Mucosal TLR5 activation controls healthspan and longevity. Nat. Commun. 2024; 15(1): 46. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44263-2

23. Siezen C.L., Bont L., Hodemaekers H.M., Ermers M.J., Doornbos G., Van’t Slot R., et al. Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children is associated with airway remodeling genes and innate immune genes. Pediatr. Infect. Dis. J. 2009; 28(4): 333–5. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e31818e2aa9

24. Ito R., Barnes E.A., Che X., Alvira C.M., Cornfield D.N. SM22α cell-specific HIF stabilization mitigates hyperoxia-induced neonatal lung injury. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2022; 323(2): L129–41. https://doi.org/10.1152/ajplung.00110.2022

25. Purvis H.A., Clarke F., Montgomery A.B., Colas C., Bibby J.A., Cornish G.H., et al. Phosphatase PTPN22 regulates dendritic cell homeostasis and cDC2 dependent T cell responses. Front. Immunol. 2020; 11: 376. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00376

26. Clarke F., Jordan C.K., Gutiérrez-Martinez E., Bibby J.A., Sanchez-Blanco C., Cornish G.H., et al. Protein tyrosine phosphatase PTPN22 is dispensable for dendritic cell antigen processing and promotion of T-cell activation by dendritic cells. PLoS One. 2017; 12(10): e0186625. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186625

27. Бондарь В.А. Клинико-генетические особенности развития новой формы бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей. М.; 2022. https://elibrary.ru/rfqofu

28. Budding K., van Setten J., van de Graaf E.A., van Rossum O.A., Kardol-Hoefnagel T., Kwakkel-van Erp J.M., et al. The autoimmune-associated single nucleotide polymorphism within PTPN22 correlates with clinical outcome after lung transplantation. Front. Immunol. 2019; 9: 3105. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03105