Бессимптомное повышение тропонина I и острый миокардит в отсроченном периоде генозаместительной терапии онасемногеном аберпавовеком у пациентов со спинальной мышечной атрофией: обзор литературы и серия клинических случаев

Введение. Спинальная мышечная атрофия (СМА) 5q — редкое генетически обусловленное прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, являвшееся до недавнего времени наиболее частой причиной младенческой смертности. В настоящее время в клинической практике успешно используется один из видов патогенетической терапии данного заболевания — препарат онасемноген абепарвовек (ОА). Генная заместительная терапия (ГЗТ) с применением ОА у пациентов с СМА может сопровождаться изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, что требует своевременной диагностики и мониторинга.

Цель — представить серию клинических наблюдений детей с генетически подтверждённой СМА и повышением уровня тропонина I после проведения ГЗТ ОА.

Материалы и методы. В детском неврологическом отделении под наблюдением находились 42 ребёнка с генетически подтверждённой СМА, получивших ГЗТ ОА. Всем проводилось исследование тропонина I до и после инфузии, по показаниям — дополнительное определение промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ), электрокардиографическое и эхокардиографическое обследования.

Результаты. У 11 (26,2%) из 42 включённых в исследование детей с СМА выявлено повышение уровня тропонина I в крови, которое определялось до 8-й недели после введения препарата. При этом повышенная концентрация тропонина I в большинстве случаев (у 41 детей из 42) не сопровождалась клинически значимыми проявлениями. Только в 1 случае у девочки при длительно (10 мес) сохраняющемся повышении уровня тропонина I на фоне интеркуррентной инфекции развился острый миокардит, подтверждённый клиническими и инструментальными методами исследования.

Заключение. Повышение уровня тропонина I, выявляемое после проведения ГЗТ ОА у больных СМА, чаще остаётся бессимптомным. Описанный нами случай миокардита свидетельствует о необходимости более продолжительного мониторинга состояния сердечной мышцы при повышении тропонина I, особенно на фоне интеркуррентных бактериально-вирусных инфекций.

Соблюдение этических норм. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова, Москва, 117997 (протокол № 226 от 20.02.2023).

Участие авторов:
Папина Ю.О. — дизайн исследования, координация исследования, сбор материала и обработка данных, написание текста, обзор публикаций по теме статьи;
Артемьева С.Б. — координация исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, редактирование статьи;
Грознова О.С. — получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста;
Лукьянова И.В. — получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста;
Мельник Е.А. — анализ полученных данных, редактирование статьи;
Тутельман К.М. — получение данных для анализа, редактирование статьи;
Влодавец Д.В. — координация исследования, редактирование статьи.

Благодарности. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Поступила 26.06.2023
Принята к печати 30.08.2023
Опубликована 13.10.2023

1. Darras B.T. Spinal muscular atrophies. Pediatr. Clin. North Am. 2015; 62(3): 743–66. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2015.03.010

2. Kolb S.J., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy. Neurol. Clin. 2015; 33(4): 831–46. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2015.07.004

3. Verhaart I.E.C., Robertson A., Wilson I.J., Aartsma-Rus A., Cameron S., Jones C.C., et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet J. Rare Dis. 2017; 12(1): 124. https://doi.org/10.1186/s13023-017-0671-8

4. D’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J. Rare Dis. 2011; 6(1): 1–10. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71

5. Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A., Zabnenkova V., Chausova P., Ryadninskaya N., et al. Pilot program of newborn screening for 5q spinal muscular atrophy in the Russian Federation. Int. J. Neonatal Screen. 2023; 9(2): 29. https://doi.org/10.3390/ijns9020029

6. Hjartarson H.T., Nathorst-Böös K., Sejersen T. Disease modifying therapies for the management of children with spinal muscular atrophy (5q SMA): an update on the emerging evidence. Drug Des. Devel. Ther. 2022; 16: 1865–83. https://doi.org/10.2147/dddt.s214174

7. Finkel R.S., Mercuri E., Darras B.T., Connolly A.M., Kuntz N.L., Kirschner J., et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N. Engl. J. Med. 2017; 377(18): 1723–32. https://doi.org/10.1056/nejmoa1702752

8. Dhillon S. Risdiplam: first approval. Drugs. 2020; 80(17): 1853–8. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01410-z

9. Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W., et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N. Engl. J. Med. 2017; 377(18): 1713–22. https://doi.org/10.1056/nejmoa1706198

10. Day J.W., Finkel R.S., Chiriboga C.A., Connolly A.M., Crawford T.O., Darras B.T., et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(4): 284–93. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(21)00001-6

11. Novartis. Novartis shares Zolgensma long-term data demonstrating sustained durability up to 7.5 years post-dosing; 100% achievement of all assessed milestones in children treated prior to SMA symptom onset. Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-shares-zolgensma-long-term-data-demonstrating-sustained-durability-75-years-post-dosing-100-achievement-all-assessed-milestones-children-treated-prior-sma-symptom-onset

12. Ziegler A., Wilichowski E., Schara U., Hahn A., Müller-Felber W., Johannsen J., et al. Recommendations for gene therapy of spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec-AVXS-101: Consensus paper of the German representatives of the Society for Pediatric Neurology (GNP) and the German treatment centers with collaboration of the medic. Nervenarzt. 2020; 91(6): 518–29. https://doi.org/10.1007/s00115-020-00919-8 (in German)

13. Day J.W., Mendell J.R., Mercuri E., Finkel R.S., Strauss K.A., Kleyn A., et al. Clinical trial and postmarketing safety of onasemnogene abeparvovec therapy. Drug Saf. 2021; 44(10): 1109–19. https://doi.org/10.1007/s40264-021-01107-6

14. Strauss K.A., Farrar M.A., Muntoni F., Saito K., Mendell J.R., Servais L., et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial. Nat. Med. 2022; 28(7): 1390–7. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01867-3

15. Blair H.A. Onasemnogene abeparvovec: A review in spinal muscular atrophy. CNS Drugs. 2022; 36(9): 995–1005. https://doi.org/10.1007/s40263-022-00941-1

16. Chand D.H., Sun R., Diab K.A., Kenny D., Tukov F.F. Review of cardiac safety in onasemnogene abeparvovec gene therapy: translation from preclinical to clinical findings. Res. Sq. 2022. Preprint. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1979632/v1

17. Friese J., Geitmann S., Holzwarth D., Müller N., Sassen R., Baur U., et al. Safety monitoring of gene therapy for spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec – a single centre experience. J. Neuromuscul. Dis. 2021; 8(2): 209–16. https://doi.org/10.3233/jnd-200593

18. Ali H.G., Ibrahim K., Elsaid M.F., Mohamed R.B., Abeidah M.I.A., Al Rawwas A.O., et al. Gene therapy for spinal muscular atrophy: the Qatari experience. Gene Ther. 2021; 28(10-11): 676–80. https://doi.org/10.1038/s41434-021-00273-7

19. Bitetti I., Lanzara V., Margiotta G., Varone A. Onasemnogene abeparvovec gene replacement therapy for the treatment of spinal muscular atrophy: a real-world observational study. Gene Ther. 2023; 30(7-8): 592–7. https://doi.org/10.1038/s41434-022-00341-6

20. D’Silva A.M., Holland S., Kariyawasam D., Herbert K., Barclay P., Cairns A., et al. Onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy: an Australian experience of safety and efficacy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2022; 9(3): 339–50. https://doi.org/10.1002/acn3.51519

21. Stettner G.M., Hasselmann O., Tscherter A., Galiart E., Jacquier D., Klein A. Treatment of spinal muscular atrophy with Onasemnogene Abeparvovec in Switzerland: a prospective observational case series study. BMC Neurol. 2023; 23(1): 88. https://doi.org/10.1186/s12883-023-03133-6

22. Weiß C., Ziegler A., Becker L.L., Johannsen J., Brennenstuhl H., Schreiber G., et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged 24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc. Heal. 2022; 6(1): 17–27. https://doi.org/10.1016/s2352-4642(21)00287-x

23. Karlén J., Karlsson M., Eliasson H., Bonamy A.E., Halvorsen C.P. Cardiac troponin T in healthy full-term infants. Pediatr. Cardiol. 2019; 40(8): 1645–54. https://doi.org/10.1007/s00246-019-02199-9

24. Yoldaş T., Örün U.A. What is the significance of elevated troponin I in children and adolescents? A diagnostic approach. Pediatr. Cardiol. 2019; 40(8): 1638–44. https://doi.org/10.1007/s00246-019-02198-w

25. Djordjevic S.A., Milic-Rasic V., Brankovic V., Kosac A., Vukomanovic G., Topalovic M., et al. Cardiac findings in pediatric patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3. Muscle Nerve. 2021; 63(1): 75–83. https://doi.org/10.1002/mus.27088

26. Rittoo D., Jones A., Lecky B., Neithercut D. Elevation of cardiac troponin T, but not cardiac troponin I, in patients with neuromuscular diseases: Implications for the diagnosis of myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63(22): 2411–20. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.027

27. Pierzchlewicz K., Kępa I., Podogrodzki J., Kotulska K. Spinal muscular atrophy: the use of functional motor scales in the era of disease-modifying treatment. Child Neurol. Open. 2021; 8: 2329048X211008725. https://doi.org/10.1177/2329048x211008725

28. Shababi M., Habibi J., Yang H.T., Vale S.M., Sewell W.A., Lorson C.L. Cardiac defects contribute to the pathology of spinal muscular atrophy models. Hum. Mol. Genet. 2010; 19(20): 4059–71. https://doi.org/10.1093/hmg/ddq329

29. Wijngaarde C.A., Blank A.C., Stam M., Wadman R.I., van den Berg L.H., van der Pol W.L. Cardiac pathology in spinal muscular atrophy: a systematic review. Orphanet J. Rare Dis. 2017; 12(1): 67. https://doi.org/10.1186/s13023-017-0613-5

30. Franklin R.C., Jacobs J.P., Krogmann O.N., Béland M.J., Aiello V.D., Colan S.D., et al. Nomenclature for congenital and paediatric cardiac disease: historical perspectives and The International Pediatric and Congenital Cardiac Code. Cardiol. Young. 2008; 18(Suppl. 2): 70–80. https://doi.org/10.1017/s1047951108002795

31. Tanaka H., Nishi S., Nuruki K., Tanaka N. Myocardial ultrastructural changes in Kugelberg-Welander syndrome. Br. Heart J. 1977; 39(12): 1390–3. https://doi.org/10.1136/hrt.39.12.1390

32. Kuru S., Sakai M., Konagaya M., Yoshida M., Hashizume Y., Saito K. An autopsy case of spinal muscular atrophy type III (Kugelberg-Welander disease). Neuropathology. 2009; 29(1): 63–7. https://doi.org/10.1111/j.1440-1789.2008.00910.x