Нейрофиламенты как биомаркер спинальной мышечной атрофии

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное инвалидизирующее нервно-мышечное заболевание, которое характеризуется гибелью мотонейронов в спинном мозге, что приводит к развитию мышечной слабости и впоследствии к развитию вялого тетрапареза, нарушениям глотания и дыхания. Различают 4 типа СМА в зависимости от возраста манифестации, наиболее тяжёлым считается I тип заболевания.

Современная диагностика СМА включает молекулярно-генетическое исследование с поиском мутаций в гене SMN1 и определением числа копий гена SMN2. Инструментальные и биохимические методы оценки эффективности терапии СМА находятся в стадии изучения. Белки нейрофиламентов были исследованы в качестве потенциальных биомаркеров нескольких заболеваний, характеризую­щихся повреждением и дегенерацией аксонов. В клинических исследованиях есть единичные данные об использовании нейрофиламентов крови как маркеров СМА. В данном обзоре рассматриваются данные зарубежных авторов и клинические исследования нейрофиламентов в качестве перспективных биомаркеров СМА — как тяжёлых, так и лёгких цепей.

Участие авторов:
Фисенко Д.А. — концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование;
Кузенкова Л.М. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Куренков А.Л. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Увакина Е.В. — концепция и дизайн статьи, редактирование;
Попович С.Г. — концепция и дизайн статьи, редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Поступила 10.06.2023
Принята к печати 15.08.2023
Опубликована 13.10.2023

1. Mendell J.R., Al-Zaidy S.A., Lehman K.J., McColly M., Lowes L.P., Alfano L.N., et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol. 2021; 78(7): 834–41. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.1272

2. Calucho M., Bernal S., Alías L., March F., Venceslá A., Rodríguez-Álvarez F.J., et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: an analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2,834 reported cases. Neuromuscul. Disord. 2018; 28(3): 208–15. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2018.01.003

3. Friese J., Geitmann S., Holzwarth D., Müller N., Sassen R., Baur U., et al. Safety monitoring of gene therapy for spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec – a single centre experience. J. Neuromuscul. Dis. 2021; 8(2): 209–16. https://doi.org/10.3233/jnd-200593

4. Wirth B., Herz M., Wetter A., Moskau S., Hahnen E., Rudnik-Schöneborn S., et al. Quantitative analysis of survival motor neuron copies: identification of subtle SMN1 mutations in patients with spinal muscular atrophy, genotype-phenotype correlation, and implications for genetic counseling. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64(5): 1340–56. https://doi.org/10.1086/302369

5. Ferreira-Atuesta C., Reyes S., Giovanonni G., Gnanapavan S. The evolution of neurofilament light chain in multiple sclerosis. Front. Neurosci. 2021; 15: 642384. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.642384

6. Khalil M., Teunissen C.E., Otto M., Piehl F., Sormani M.P., Gattringer T., et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat. Rev. Neurol. 2018; 14(10): 577–89. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0058-z

7. Yuan A., Nixon R.A. Neurofilament proteins as biomarkers to monitor neurological diseases and the efficacy of therapies. Front. Neurosci. 2021; 15: 689938. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.689938

8. Hviid C.V.B., Knudsen C.S., Parkner T. Reference interval and preanalytical properties of serum neurofilament light chain in Scandinavian adults. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2020; 80(4): 291–5. https://doi.org/10.1080/00365513.2020.1730434

9. Воробьева А.А., Иванова М.В., Фоминых В.В., Захарова М.Н., Зигангирова Н.А., Гуляева Н.В. Биомаркеры рассеянного склероза (обзор и собственные данные). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013; 113(10‑2): 23–31. https://elibrary.ru/rtekrh

10. Gafson A.R., Barthélemy N.R., Bomont P., Carare R.O., Durham H.D., Julien J.P., et al. Neurofilaments: neurobiological foundations for biomarker applications. Brain. 2020; 143(7): 1975–98. https://doi.org/10.1093/brain/awaa098

11. Darras B.T., Crawford T.O., Finkel R.S., Mercuri E., De Vivo D.C., Oskoui M., et al. Neurofilament as a potential biomarker for spinal muscular atrophy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2019; 6(5): 932–44. https://doi.org/10.1002/acn3.779

12. Matsushige T., Inoue H., Fukunaga S., Hasegawa S., Okuda M., Ichiyama T. Serum neurofilament concentrations in children with prolonged febrile seizures. J. Neurol. Sci. 2012; 321(1-2): 39–42. https://doi.org/10.1016/j.jns.2012.07.043

13. Douglas-Escobar M., Yang C., Bennett J., Shuster J., Theriaque D., Leibovici A., et al. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr. Res. 2010; 68(6): 531–6. https://doi.org/10.1203/pdr.0b013e3181f85a03

14. Toorell H., Zetterberg H., Blennow K., Savman K., Hagberg H. Increase of neuronal injury markers Tau and neurofilament light proteins in umbilical blood after intrapartum asphyxia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 31(18): 2468–72. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1344964

15. Shah D.K., Ponnusamy V., Evanson J., Kapellou O., Ekitzidou G., Gupta N., et al. Raised plasma neurofilament light protein levels are associated with abnormal MRI outcomes in newborns undergoing therapeutic hypothermia. Front. Neurol. 2018; 9: 86. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00086

16. Sandelius A., Zetterberg H., Blennow K., Adiutori R., Malaspina A., Laura M., et al. Plasma neurofilament light chain concentration in the inherited peripheral neuropathies. Neurology. 2018; 90(6): e518–24. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000004932

17. Schulpis K.H., Margeli A., Akalestos A., Vlachos G.D., Partsinevelos G.A., Papastamataki M., et al. Effects of mode of delivery on maternal-neonatal plasma antioxidant status and on protein S100B serum concentrations. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2006; 66(8): 733–42. https://doi.org/10.1080/00365510600977737

18. Depoorter A., Neumann R.P., Barro C., Fisch U., Weber P., Kuhle J., et al. Neurofilament light chain: blood biomarker of neonatal neuronal injury. Front. Neurol. 2018; 9: 984. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00984

19. Evers K.S., Hügli M., Fouzas S., Kasser S., Pohl C., Stoecklin B., et al. Serum neurofilament levels in children with febrile seizures and in controls. Front. Neurosci. 2020; 14: 579958. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.579958

20. Khalil M., Pirpamer L., Hofer E., Voortman M.M., Barro C., Leppert D., et al. Serum neurofilament light levels in normal aging and their association with morphologic brain changes. Nat. Commun. 2020; 11(1): 812. https://doi.org/10.1038/s41467-020-14612-6

21. Reinert M.C., Benkert P., Wuerfel J., Michalak Z., Ruberte E., Barro C., et al. Serum neurofilament light chain is a useful biomarker in pediatric multiple sclerosis. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2020; 7(4): e749. https://doi.org/10.1212/nxi.0000000000000749

22. Alves C.R.R., Petrillo M., Spellman R., Garner R., Zhang R., Kiefer M., et al. Implications of circulating neurofilaments for spinal muscular atrophy treatment early in life: A case series. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2021; 23: 524–38. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.10.011

23. Spicer C., Lu C.H., Catapano F., Scoto M., Zaharieva I., Malaspina A., et al. The altered expression of neurofilament in mouse models and patients with spinal muscular atrophy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2021; 8(4): 866–76. https://doi.org/10.1002/acn3.51336

24. Finkel R.S., Ryan M.M., Pascual Pascual S.I., Day J.W., Mercuri E., De Vivo D.C., et al. Scientific rationale for a higher dose of nusinersen. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2022; 9(6): 819–29. https://doi.org/10.1002/acn3.51562

25. De Vivo D.C., Bertini E., Swoboda K.J., Hwu W.L., Crawford T.O., Finkel R.S., et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul. Disord. 2019; 29(11): 842–56. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.09.007