Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (БГ) является одним из наиболее частых наследственных нейродегенеративных заболеваний. БГ практически инкурабельна, неизбежно приводит к инвалидизации пациентов и преждевременной смерти. Достаточно широкая распространенность в мире, особая тяжесть течения, практически полная пенетрантность мутантного гена, своеобразие клинико-генетических корреляций при БГ многие годы привлекают исследователей, специализирующихся в области нейронаук. Изучение молекулярной нейробиологии БГ в течение последних десятилетий во многом способствовало существенному прогрессу в молекулярной биологии, генетике и ряде других медико-биологических дисциплин. В то же время БГ стала «модельным» заболеванием при решении вопросов медико-генетического консультирования и прогностического тестирования в современной медицинской генетике.

В обзоре приведены краткие факты по истории изучения БГ, включая картирование и идентификацию мутантного гена. Поиск литературы проводился по базам данных Scopus, Web of Science, Pubmed (MedLine), eLibrary. Подробно освещены вопросы этиологии и патогенеза, молекулярной генетики заболевания, эпидемиологии, диагностики и дифференциальной диагностики БГ. Представлены спектр клинических проявлений БГ, ее различные формы, особенности течения. Освещена проблема разработки валидных биомаркеров как манифестной, так и пресимптомной стадий заболевания, а также течения патологического процесса. Кратко изложены основные вопросы первичной и вторичной профилактики БГ, биоэтические принципы проведения медико-генетического консультирования семей, отягощенных данным заболеванием. Изложены подходы к симптоматическому лечению БГ, приведен обзор основных перспективных экспериментальных терапевтических методов, потенциально способных замедлить либо остановить прогрессирование заболевания, а также предупредить его манифестацию у асимптомных носителей мутантного гена. Отмечен важный вклад пациентских организаций в решение вопросов, затрагивающих интересы отягощенных семей, проведение научных и клинических исследований по проблеме БГ.

1. Huntington G. On Chorea. Med. Surg. Rep. 1872; 26: 317-21.

2. Gusella J.F., Wexler N.S., Conneally P.M., Naylor S.L., Anderson M.A., Tanzi R.E., et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington’s disease. Nature. 1983; 306(5940): 234-38. https://doi.org/10.1038/306234a0

3. Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell. 1993; 72(6): 971-83. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90585-e

4. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Селиверстов Ю.А. Болезнь Гентингтона. М.: Атмосфера; 2018.

5. Baig S.S., Strong M., Quarrell O.W.J. The global prevalence of Huntington’s disease: a systematic review and discussion. Neurodegener. Dis. Manag. 2016; 6(4): 331-43. https://doi.org/10.2217/nmt-2016-0008

6. Селиверстов Ю.А., Драницына М.А., Кравченко М.А., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Эпидемиология болезни Гентингтона в Российской Федерации. В кн.: Иллариошкина С.Н., Левина О.С., ред. Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей. По материалам IV Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). М.; 2017: 244-6.

7. Folstein S.E. Huntington’s disease: a disorder of families. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1989.

8. Agostinho L.A., dos Santos S.R., Alvarenga R.M.P., Paiva C.L.A. A systematic review of the intergenerational aspects and the diverse genetic profiles of Huntington’s disease. Genet. Mol. Res. 2013; 12(2): 1974-81. https://doi.org/10.4238/2013.June.13.6

9. Иллариошкин С.Н. Заболевания, обусловленные экспансией тандемных микросателлитных повторов. В кн.: Гинтера Е.К., Пузырева В.П., ред. Наследственные болезни: национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2016: 259-90.

10. OMIM Entry. HUNTINGTIN; HTT. Available at: http://www.omim.org/entry/613004

11. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов. Генетика. 1995; 31(11): 1478-89.

12. Bates G.P., Dorsey R., Gusella J.F., Hayden M.R., Kay C., Leavitt B.R., et al. Huntington disease. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015; 1: 15005. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5

13. Klintschar M., Dauber E.M., Ricci U., Cerri N., Immel U.D., Kleiber M., et al. Haplotype studies support slippage as the mechanism of germline mutations in short tandem repeats. Electrophoresis. 2004; 25(20): 3344-8. https://doi.org/10.1002/elps.200406069

14. Xu Z., Tito A., Rui Y.N., Zhang S. Studying polyglutamine diseases in Drosophila. Exp. Neurol. 2015; 274(Pt. A): 25-41. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2015.08.002

15. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2003.

16. Myers R.H. Huntington’s disease genetics. NeuroRx. 2004; 1(2): 255-62. https://doi.org/10.1602/neurorx.1.2.255

17. Panegyres P.K., Shu C.C., Chen H.Y., Paulsen J.S. Factors influencing the clinical expression of intermediate CAG repeat length mutations of the Huntington’s disease gene. J. Neurol. 2015; 262(2): 277-84. https://doi.org/10.1007/s00415-014-7559-5

18. Milunsky J.M., Maher T.A., Loose B.A., Darras B.T., Ito M. XL PCR for the detection of large trinucleotide expansions in juvenile Huntington’s disease. Clin. Genet. 2003; 64(1): 70-3. https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2003.00108.x

19. Semaka A., Kay C., Doty C., Collins J.A., Bijlsma E.K., Richards F., et al. CAG size-specific risk estimates for intermediate allele repeat instability in Huntington disease. J. Med. Genet. 2013; 50(10): 696-703. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-101796

20. Nahhas F., Garbern J., Feely S., Feldman G.L. An intergenerational contraction of a fully penetrant Huntington disease allele to a reduced penetrance allele: interpretation of results and significance for risk assessment and genetic counseling. Am. J. Med. Genet. 2009; 149A(4): 732-6. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32720

21. Duyao M., Ambrose C., Myers R., Novelletto A., Persichetti F., Frontali M., et al. Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington’s disease. Nat. Genet. 1993; 4(4): 387-92. https://doi.org/10.1038/ng0893-387

22. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O., Markova E.D., Nikolskaya N.N., Tanaka H., et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression of Huntington’s disease. Ann. Neurol. 1994; 36(4): 630-5. https://doi.org/10.1002/ana.410360412

23. Ponzi A., Barton S.J., Bunner K.D., Rangel Barajas C., Zhang E.S., Miller B.R., et al. Striatal network modeling in Huntington’s Disease. PLoS Comput. Biol. 2020; 16(4): e1007648. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007648

24. Tabrizi S.J., Scahill R.I., Owen G., Durr A., Leavitt B.R., Roos R.A., et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 2013; 12(7): 637-49. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70088-7

25. Risacher S.L., Saykin A.J. Neuroimaging biomarkers in neurodegenerative diseases and dementia. Semin. Neurol. 2013; 33(4): 386-416. https://doi.org/10.1055/s-0033-1359312

26. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Вигонт В.А., Селиверстов Ю.А., Казначеева Е.В. Молекулярный патогенез болезни Гентингтона. Биохимия. 2018; 83(9): 1299-310. https://doi.org/10.1134/S032097251809004X

27. Tabrizi S.J., Ghosh R., Leavitt B.R. Huntingtin lowering strategies for disease modification in Huntington’s disease. Neuron. 2019; 102(4): 899. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.05.001

28. La Rosa P., Petrillo S., Bertini E.S., Piemonte F. Oxidative stress in DNA repeat expansion disorders: a focus on NRF2 signaling involvement. Biomolecules. 2020; 10(5): 702. https://doi.org/10.3390/biom10050702

29. Palpagama T.H., Waldvogel H.J., Faull R.L.M., Kwakowsky A. The role of microglia and astrocytes in Huntington’s disease. Front. Mol. Neurosci. 2019; 12: 258. https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00258

30. Pavese N., Gerhard A., Tai Y.F., Ho A.K., Turkheimer F., Barker R.A., et al. Microglial activation correlates with severity in Huntington disease: a clinical and PET study. Neurology. 2006; 66(11): 1638-43. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000222734.56412.17

31. Crotti A., Glass C.K. The choreography of neuroinflammation in Huntington’s disease. Trends Immunol. 2015; 36(6): 364-73. https://doi.org/10.1016/j.it.2015.04.007

32. Stanga S., Caretto A., Boido M., Vercelli A. Mitochondrial dysfunctions: a red thread across neurodegenerative diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(10): E3719. https://doi.org/10.3390/ijms21103719

33. Zhang Q., Lei Y.H., Zhou J.P., Hou Y.Y., Wan Z., Wang H.L., et al. Role of PGC-1α in mitochondrial quality control in neurodegenerative diseases. Neurochem. Res. 2019; 44(9): 2031-43. https://doi.org/10.1007/s11064-019-02858-6

34. Hickey M.A., Chesselet M.F. Apoptosis in Huntington’s disease. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003; 27(2): 255-65. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(03)00021-6

35. Areal L.B., Pereira L.P., Ribeiro F.M., Olmo I.G., Muniz M.R., do Carmo Rodrigues M., et al. Role of dynein axonemal heavy chain 6 gene expression as a possible biomarker for Huntington’s disease: a translational study. J. Mol. Neurosci. 2017; 63(3-4): 342-48. https://doi.org/10.1007/s12031-017-0984-z

36. Metzger S., Rong J., Nguyen H.P., Cape A., Tomiuk J., Soehn A.S., et al. Huntingtin-associated protein-1 is a modifier of the age-at-onset of Huntington’s disease. Hum. Mol. Genet. 2008; 17(8): 1137-46. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn003

37. Couly S., Paucard A., Bonneaud N., Maurice T., Benigno L., Jourdan C., et al. Improvement of BDNF signalling by P42 peptide in Huntington’s disease. Hum. Mol. Genet. 2018; 27(17): 3012-28. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy207

38. Quarrell O.W., Nance M.A., Nopoulos P., Paulsen J.S., Smith J.A., Squitieri F. Managing juvenile Huntington’s disease. Neurodegener. Dis. Manag. 2013; 3(3). https://doi.org/10.2217/nmt.13.18

39. Peltsch A., Hoffman A., Armstrong I., Pari G., Munoz D.P. Saccadic impairments in Huntington’s disease. Exp. Brain Res. 2008; 186(3): 457-69. https://doi.org/10.1007/s00221-007-1248-x

40. Клюшников С.А., Юдина Е.Н., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Психические нарушения при болезни Гентингтона. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012; 4(2S): 46-51. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2012-2508

41. Goh A.M., Wibawa P., Loi S.M., Walterfang M., Velakoulis D., Looi J.C. Huntington’s disease: neuropsychiatric manifestations of Huntington’s disease. Australas Psychiatry. 2018; 26(4): 366-75. https://doi.org/10.1177/1039856218791036

42. Brandt J., Folstein S.E., Folstein M.F. Differential cognitive impairment in Alzheimer’s disease and Huntington’s disease. Ann. Neurol. 1988; 23(6): 555-61. https://doi.org/10.1002/ana.410230605

43. Клюшников С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клинические и молекулярно-генетические сопоставления): Дисс. … канд. мед. наук. М.; 1998.

44. Paulsen J.S., Miller A.C., Hayes T., Shaw E. Cognitive and behavioral changes in Huntington disease before diagnosis. Handb. Clin. Neurol. 2017; 144: 69-91. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801893-4.00006-7

45. Rosenblatt A. Neuropsychiatry of Huntington’s disease. Dialogues Clin. Neurosci. 2007; 9(2): 191-7.

46. Zarotti N., Simpson J., Fletcher I., Squitieri F., Migliore S. Exploring emotion regulation and emotion recognition in people with presymptomatic Huntington’s disease: The role of emotional awareness. Neuropsychologia. 2018; 112: 1-9. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2018.02.030

47. Oosterloo M., Craufurd D., Nijsten H., van Duijn E. Obsessive-compulsive and perseverative behaviors in Huntington’s disease. J. Huntingtons Dis. 2019; 8(1): 1-7. https://doi.org/10.3233/JHD-180335

48. Aziz N.A., Pijl H., Frölich M., Schröder-van der Elst J.P., van der Bent C., Roelfsema F., et al. Growth hormone and ghrelin secretion are associated with clinical severity in Huntington’s disease. Eur. J. Neurol. 2010; 17(2): 280-8. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2009.02798.x

49. van der Burg J.M., Björkqvist M., Brundin P. Beyond the brain: widespread pathology in Huntington’s disease. Lancet Neurol. 2009; 8(8): 765-74. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70178-4

50. Unified Huntington’s disease rating scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov. Disord. 1996; 11(2): 136-42. https://doi.org/10.1002/mds.870110204

51. Penney J.B. Jr., Vonsattel J.P., MacDonald M.E., Gusella J.F., Myers R.H. CAG repeat number governs the development rate of pathology in Huntington’s disease. Ann. Neurol. 1997; 41(5): 689-92. https://doi.org/10.1002/ana.410410521

52. Юдина Е.Н., Коновалов Р.Н., Абрамычева Н.Ю., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Опыт применения МРТ-морфометрии при болезни Гентингтона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013; 7(4): 16-9.

53. Юдина Е.Н. Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона: Автореф. дисс.. канд. мед. наук. М.; 2014.

54. Селиверстова Е.В., Селиверстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Иллариошкин С.Н. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: новые возможности изучения физиологии и патологии мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013; 7(4): 39-44.

55. Селиверстов Ю.А. Клинико-нейровизуализационный анализ функциональных изменений головного мозга при болезни Гентингтона: Автореф. дисс.. канд. мед. наук. М.; 2015.

56. La Spada A.R., Weydt P., Pineda V.V. Huntington’s disease pathogenesis: mechanisms and pathways. In: Lo D.C., Hughes R.E., eds. Neurobiology of Huntington’s disease: applications to drug discovery. Chapter 2. Boca Raton, FL: CRC Press/Taylor & Francis; 2011.

57. Banati R.B. Visualising microglial activation in vivo. Glia. 2002; 40(2): 206-17. https://doi.org/10.1002/glia.10144

58. Wilson H., De Micco R., Niccolini F., Politis M. Molecular imaging markers to track Huntington’s disease pathology. Front. Neurol. 2017; 8: 11. https://doi.org/10.1002/glia.10144

59. Ponomareva N., Klyushnikov S., Abramycheva N., Malina D., Scheglova N., Fokin V., et al. Alpha-theta border EEG abnormalities in preclinical Huntington’s disease. J. Neurol. Sci. 2014; 344(1-2): 114-20. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.06.035

60. Constantinescu R., Romer M., Oakes D., Rosengren L., Kieburtz K. Levels of the light subunit of neurofilament triplet protein in cerebrospinal fluid in Huntington’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2009; 15(3): 245-8. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.05.012

61. Byrne L.M., Rodrigues F.B., Johnson E.B., Wijeratne P.A., De Vita E., Alexander D.C., et al. Evaluation of mutant huntingtin and neurofilament proteins as potential markers in Huntington’s disease. Sci. Transl. Med. 2018; 10(458): eaat7108. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat7108

62. Wild E.J., Tabrizi S.J. Huntington’s disease phenocopy syndromes. Curr. Opin. Neurol. 2007; 20(6): 681-7. https://doi.org/10.1097/WCO.0b013e3282f12074

63. Schneider S.A., Bird T. Huntington’s disease, Huntington’s disease look-alikes, and benign hereditary chorea: what’s new? Mov. Disord. Clin. Pract. 2016; 3(4): 342-54. https://doi.org/10.1002/mdc3.12312

64. Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Дифференциальная диагностика хореи. Нервные болезни. 2015; (1): 6-15.

65. Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Никольская Н.Н., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Бодарева Э.А. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере хореи Гентингтона. Российский медицинский журнал. 2000; (2): 32-6.

66. Poon L.H., Kang G.A., Lee A.J. Role of tetrabenazine for Huntington’s disease-associated chorea. Ann. Pharmacother. 2010; 44(6): 1080-9. https://doi.org/10.1345/aph.1M582

67. Dean M., Sung V.W. Review of deutetrabenazine: a novel treatment for chorea associated with Huntington’s disease. Drug Des. Devel. Ther. 2018; 12: 313-9. https://doi.org/10.2147/DDDT.S138828

68. Wyant K.J., Ridder A.J., Dayalu P. Huntington’s disease-update on treatments. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017; 17(4): 33. https://doi.org/10.1007/s11910-017-0739-9

69. Brusa L., Orlacchio A., Moschella V., Iani C., Bernardi G., Mercuri N.B. Treatment of the symptoms of Huntington’s disease: preliminary results comparing aripiprazole and tetrabenazine. Mov. Disord. 2009; 24(1): 126-9. https://doi.org/10.1002/mds.22376

70. Seliverstov Y., Borzov A., Niyazov R., Belyaev M., Illarioshkin S. Tetrabenazine and olanzapine in management of Huntington disease: comparative retrospective analysis of data from the worldwide observational study Enroll-HD (P2.008). Neurology. 2017; 88(16 Suppl.).

71. Deroover J., Baro F., Bourguignon R.P., Smets P. Tiapride versus placebo: a double-blind comparative study in the management of Huntington’s chorea. Curr. Med. Res. Opin. 1984; 9(5): 329-38. https://doi.org/10.1185/03007998409109601

72. Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Современные подходы к медикаментозной коррекции хореи при болезни Гентингтона. Нервные болезни. 2014; (3): 24-8.

73. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Селиверстов Ю.А. Амантадин при болезни Гентингтона: pros and cons. Нервные болезни. 2019; (2): 25-30. https://doi.org/10.24411/2226-0757-2019-12101

74. Zittel S., Tadic V., Moll C.K.E., Bäumer T., Fellbrich A., Gulberti A., et al. Prospective evaluation of Globus pallidus internus deep brain stimulation in Huntington’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2018; 51: 96-100. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.02.030

75. Jabłońska M., Grzelakowska K., Wiśniewski B., Mazur E., Leis K., Gałązka P. Pridopidine in the treatment of Huntington’s disease. Rev. Neurosci. 2020; 31(4): 441-51. https://doi.org/10.1515/revneuro-2019-0085

76. Koch J., Shi W.X., Dashtipour K. VMAT2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders. Pharmacol. Ther. 2020; 212: 107580. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107580

77. Zeitler B., Froelich S., Marlen K., Shivak D.A., Yu Q., Li D., et al. Allele-selective transcriptional repression of mutant HTT for the treatment of Huntington’s disease. Nat. Med. 2019; 25(7): 1131-42. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0478-3

78. Некрасов Е.Д., Лебедева О.С., Васина Е.М., Богомазова А.Н., Честков И.В., Киселев С.Л. и др. Платформа для изучения болезни Гентингтона на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012; (4): 30-5.

79. Nekrasov E.D., Vigont V.A., Klyushnikov S.A., Lebedeva O.S., Vassina E.M., Bogomazova A.N., et al. Manifestation of Huntington’s disease pathology in human induced pluripotent stem cell-derived neurons. Mol. Neurodegener. 2016; 11: 27. https://doi.org/10.1186/s13024-016-0092-5

80. Wu J., Tang Y., Zhang C.L. Targeting N-terminal Huntingtin with a dual-sgRNA strategy by CRISPR/Cas9. Biomed. Res. Int. 2019; 2019: 1039623. https://doi.org/10.1155/2019/1039623

81. Marxreiter F., Stemick J., Kohl Z. Huntingtin lowering strategies. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(6): 2146. https://doi.org/10.3390/ijms21062146

82. Tabrizi S.J., Leavitt B.R., Landwehrmeyer G.B., Wild E.J., Saft C., Barker R.A., et al. Targeting Huntingtin expression in patients with Huntington’s disease. N. Engl. J. Med. 2019; 380(24): 2307-16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1900907

83. Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tominersen. Available at: http://www.ionispharma.com/medicines/ionis-htt/