Редкий случай синдрома Нунан, обусловленный биаллельными вариантами в гене LZTR1

Введение. Cиндром Нунан — клинически и генетически гетерогенное заболевание с полиорганным вовлечением, ассоциированное с мутациями в генах сигнального пути RAS/MAPK. До 50–80% пациентов с синдромом Нунан имеют заболевания сердечно-сосудистой системы, которые представлены широким спектром врождённых пороков сердца и/или кардиомиопатией, преимущественно гипертрофическим фенотипом. Благодаря внедрению высокопроизводительного секвенирования знания о генетических причинах данного заболевания существенно расширились, и с 2014 г. в список генов, ответственных за развитие синдрома Нунан, был включен ген LZTR1 (OMIM 601247). Нуклеотидные варианты этого гена наследуются как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, однако число публикаций, описывающих клинические и генетические особенности пациентов с мутациями гена LZTR1, в мировой научной литературе малочисленны.

Цель исследования: описание клинических особенностей синдрома Нунан с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленного биаллельными вариантами c.1259A>G (p.Q420R) и c.2051Т>С (p.I684T) в гене LZTR1.

Материалы и методы. Проведены подробный анализ данных анамнеза, результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований, молекулярно-генетическое исследование с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования и прямого секвенирования по Сэнгеру. После верификации биаллельных вариантов у пробанда проведён поиск выявленных нуклеотидных замен в образцах венозной крови родителей и сибсов.

Результаты. В статье представлены данные клинического наблюдения редкого случая синдрома Нунан, обусловленного патогенными вариантами в гене LZTR1 с аутосомно-рецессивным типом наследования, диагностированного на базе кардиологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

Заключение. Разнообразие клинических проявлений затрудняет диагностику заболеваний из группы RAS-патий только на основании фенотипа. Возможность применения высокопроизводительного секвенирования повышает качество диагностики, способствует пополнению данных о новых патогенных вариантах и установлению генотип-фенотипических корреляций.

Соблюдение этических стандартов. Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации 1975 года, что отражено в предварительном одобрении комитета по исследованиям на людях ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России и одобрено Этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ» Минздрава России. Представителем пациента подписано информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

Участие авторов:
Гандаева Л.А. — концепция, редактирование текста;
Каверина В.Г. — написание текста;
Басаргина Е.Н. — редактирование текста;
Пушков А.А. — редактирование текста;
Савостьянов К.В. — концепция, редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы статьи подтверждают отсутствие конфликта интересов.

Благодарности. Мы благодарим семью пациента, участвовавшую в данной работе, и выражаем благодарность директору ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России доктору медицинских наук, профессору А.П. Фисенко за поддержку и техническую помощь в осуществлении данной работы.

Поступила 28.06.2023
Принята к печати 30.08.2023
Опубликована 13.10.2023

1. Rauen K.A. Defining RASopathy. Dis. Model. Mech. 2022; 15(2): dmm049344. https://doi.org/10.1242/dmm.049344

2. Tartaglia M., Gelb B.D., Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 25(1): 161–79. https://doi.org/10.1016/j.beem.2010.09.002

3. Leoni C., Blandino R., Delogu A.B., De Rosa G., Onesimo R., Verusio V., et al. Genotype-cardiac phenotype correlations in a large single-center cohort of patients affected by RASopathies: Clinical implications and literature review. Am. J. Med. Genet. A. 2022; 188(2): 431–45. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62529

4. Stevenson D.A., Yang F.C. The musculoskeletal phenotype of the RASopathies. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2011; 157(2): 90–103. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30296

5. Romano A.A., Allanson J.E., Dahlgren J., Gelb B.D., Hall B., Pierpont M.E., et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010; 126(4): 746–59. https://doi.org/10.1542/peds.2009-3207

6. Calcagni G., Limongelli G., D’Ambrosio A., Gesualdo F., Digilio M.C., Baban A., et al. Cardiac defects, morbidity and mortality in patients affected by RASopathies. CARNET study results. Int. J. Cardiol. 2017; 245: 92–8. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.07.068

7. Lioncino M., Monda E., Verrillo F., Moscarella E., Calcagni G., Drago F., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies: Diagnosis, clinical characteristics, prognostic implications, and management. Heart Fail. Clin. 2022; 18(1): 19–29. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2021.07.004

8. Yamamoto G.L., Aguena M., Gos M., Hung C., Pilch J., Fahiminiya S., et al. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J. Med. Genet. 2015; 52(6): 413–21. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103018

9. Chen P.C., Yin J., Yu H.W., Yuan T., Fernandez M., Yung C.K., et al. Next-generation sequencing identifies rare variants associated with Noonan syndrome. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(31): 11473–8. https://doi.org/10.1073/pnas.1324128111

10. Chinton J., Huckstadt V., Mucciolo M., Lepri F., Novelli A., Gravina L.P., et al. Providing more evidence on LZTR1 variants in Noonan syndrome patients. Am. J. Med. Genet. A. 2020; 182(2): 409–14. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61445

11. Li X., Yao R., Tan X., Li N., Ding Y., Li J., et al. Molecular and phenotypic spectrum of Noonan syndrome in Chinese patients. Clin. Genet. 2019; 96(4): 290–9. https://doi.org/10.1111/cge.13588

12. Pagnamenta A.T., Kaisaki P.J., Bennett F., Burkitt-Wright E., Martin H.C., Ferla M.P., et al. Delineation of dominant and recessive forms of LZTR1-associated Noonan syndrome. Clin. Genet. 2019; 95(6): 693–703. https://doi.org/10.1111/cge.13533

13. Johnston J.J., van der Smagt J.J., Rosenfeld J.A., Pagnamenta A.T., Alswaid A., Baker E.H., et al. Autosomal recessive Noonan syndrome associated with biallelic LZTR1 variants. Genet. Med. 2018; 20(10): 1175–85. https://doi.org/10.1038/gim.2017.249

14. El Bouchikhi I., Belhassan K., Moufid F.Z., Iraqui Houssaini M., Bouguenouch L., Samri I., et al. Noonan syndrome-causing genes: molecular update and an assessment of the mutation rate. Int. J. Pediatr. Adolesc. Med. 2016; 3(4): 133–42. https://doi.org/10.1016/j.ijpam.2016.06.003

15. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А. и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(4): 242–53. https://doi.org/10.15690/vramn872 https://elibrary.ru/zfourx

16. Tidyman W.E., Rauen K.A. Pathogenetics of the RASopathies. Hum. Mol. Genet. 2016; 25(R2): 123–32. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw191

17. Zhang H., Cao X., Wang J., Li Q., Zhao Y., Jin X. LZTR1: A promising adaptor of the CUL3 family. Oncol. Lett. 2021; 22(1): 564. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12825

18. Sewduth R.N., Pandolfi S., Steklov M., Sheryazdanova A., Zhao P., Criem N., et al. The Noonan syndrome gene LZTR1 controls cardiovascular function by regulating vesicular trafficking. Circ. Res. 2020; 126(10): 1379–93. https://doi.org/10.1161/circresaha.119.315730

19. Farncombe K.M., Thain E., Barnett-Tapia C., Sadeghian H., Kim R.H. LZTR1 molecular genetic overlap with clinical implications for Noonan syndrome and schwannomatosis. BMC Med. Genomics. 2022; 15(1): 160. https://doi.org/10.1186/s12920-022-01304-x

20. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И. и др. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету. Сахарный диабет. 2000; (3): 2–7. https://elibrary.ru/qilnjh

21. Chistiakov D.A., Savost’anov K.V., Turakulov R.I., Petunina N., Balabolkin M.I., Nosikov V.V. Further studies of genetic susceptibility to Graves’ disease in a Russian population. Med. Sci. Monit. 2002; 8(3): CR180-4.

22. Diekmann L., Pfeiffer R.A., Hilgenberg F., Bender F., Reploh H.D. Familiäre Kardiomyopathie mit Pterygium coli. Munch. Med. Wochenschr. 1967; 109(50): 2638-45.

23. Umeki I., Niihori T., Abe T., Kanno S.I., Okamoto N., Mizuno S., et al. Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes. Hum. Genet. 2019; 138(1): 21–35. https://doi.org/10.1007/s00439-018-1951-7

24. Perin F., Trujillo-Quintero J.P., Jimenez-Jaimez J., Rodríguez-Vázquez Del Rey M.D.M., Monserrat L., Tercedor L. Two novel cases of autosomal recessive Noonan syndrome associated with LZTR1 variants. Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed.). 2019; 72(11): 978–80. https://doi.org/10.1016/j.rec.2019.05.002

25. Jenkins J., Barnes A., Birnbaum B., Papagiannis J., Thiffault I., Saunders C.J. LZTR1-related hypertrophic cardiomyopathy without typical Noonan syndrome features. Circ. Genom. Precis. Med. 2020; 13(2): e002690. https://doi.org/10.1161/circgen.119.002690

26. Kaltenecker E., Schleihauf J., Meierhofer C., Shehu N., Mkrtchyan N., Hager A., et al. Long-term outcomes of childhood onset Noonan compared to sarcomere hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2019; 9(Suppl. 2): S299–309. https://doi.org/10.21037/cdt.2019.05.01

27. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Кондакова О.Б., Савостьянов К.В. Хирургическое лечение обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии у детей с синдромом Нунан. Российский педиатрический журнал. 2022; 25(2): 96–105. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2022-25-2-96-105 https://elibrary.ru/aexzow