Введение

Дистрофинопатии — группа нервно-мышечных заболеваний, связанных с мутациями гена дистрофина (DMD), характеризующаяся прогрессирующей мышечной слабостью вследствие дегенеративного поражения поперечно-полосатой мышечной ткани. Наиболее распространёнными и социально значимыми являются миодистрофия Дюшенна (МДД; OMIM #300377, или OMIM #310200) и более лёгкая её форма — миодистрофия Беккера (МДБ) [1]. Кардиомиопатия (КМП) является ведущей причиной смертности у пациентов с мышечными дистрофиями [2]. Неизбежное развитие сердечной недостаточности и высокий риск жизнеугрожающих аритмий определяют прогноз наравне с моторными и дыхательными нарушениями, требуя пристального кардиологического мониторинга [3].

Патогенез КМП при дистрофинопатиях является многофакторным. Отсутствие или дефицит дистрофина в кардиомиоцитах приводит к нарушению целостности сарколеммы, хроническому микротравмированию клеток при сокращении, нарушению кальциевого гомеостаза и, как следствие, к активации воспаления, апоптоза и прогрессирующему замещению миокарда фиброзной тканью [4, 5]. Важную роль играет и вегетативная дисфункция (кардиовагальная нейропатия), проявляющаяся стойкой синусовой тахикардией и снижением вариабельности сердечного ритма, что дополнительно увеличивает метаболическую нагрузку на повреждённый миокард [6].

Критической проблемой в ведении таких пациентов остаётся поздняя диагностика поражения сердца. Методы, входящие в стандартный протокол обследования, согласно клиническим рекомендациям, такие как оценка фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и регистрация однократной электрокардиограммы (ЭКГ) обладают низкой чувствительностью на доклинических стадиях КМП [7]. Длительное время ФВ ЛЖ остается сохранной благодаря компенсаторным механизмам, в то время как клеточное повреждение и фиброз миокарда уже развиваются. Стандартная ЭКГ в покое часто не выявляет характерную тахикардию и другие предикторы риска, которые носят эпизодический или нагрузочный характер.

В этой связи особый интерес представляют современные методы диагностики, позволяющие обнаружить субклинические изменения. Двухмерная speckle-tracking ЭхоКГ с анализом глобального продольного стрейна (GLS) оценивает деформацию миокарда, являясь высокочувствительным маркёром начальной систолической дисфункции и регионального фиброза [8, 9]. Кроме того, суточное мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) предоставляет исчерпывающую информацию о вариабельности ритма, эпизодах тахиаритмий и скрытых нарушениях проводимости, отражая степень вегетативного дисбаланса [10]. Прогностически значимыми биомаркёрами КМП при МДД являются предсердный натрийуретический пептид (NT-proBNP), отражающий гемодинамическую нагрузку, и сердечные тропонины, указывающие на прямое повреждение миокарда [11, 12].

Несмотря на растущее количество исследований, посвящённых каждому из этих методов по отдельности, в литературе недостаточно данных их прямого сравнительного анализа в рамках одной когорты пациентов с МДД/МДБ.

Цель настоящего исследования — провести комплексную сравнительную оценку эффективности традиционных (ФВ ЛЖ, разовая ЭКГ) и современных (GLS, ХМ-ЭКГ, биохимические маркёры повреждения миокарда) лабораторно-инструментальных методов в выявлении ранних признаков КМП у детей с МДД/МДБ. Результаты работы могут послужить основой для оптимизации протоколов кардиологического скрининга, направленных на максимально раннее начало протективной терапии.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное одномоментное (кросс-секционное) наблюдательное исследование, целью которого было сравнительное изучение диагностической ценности различных лабораторно-инструментальных методов в выявлении доклинической кардиальной дисфункции у пациентов с МДД/МДБ.

Критерии включения и формирования когорты

В исследование был включён 31 пациент с молекулярно-генетически верифицированным диагнозом МДД/МДБ, проходивший обследование в отделении психоневрологии и нейрореабилитации ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России в период с декабря 2024 г. по декабрь 2025 г. Из данной когорты только 1 пациент с нонсенс-мутацией c.1637G>A в экзоне 14 гена DMD, приводящей к преждевременной терминации трансляции (p.W546*), получал патогенетическую терапию (препарат аталурен), остальные пациенты получали симптоматическую терапию глюкокортикостероидами в стандартной дозе.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (протокол № 12 от 05.12.2024). Информированное добровольное согласие на участие в исследовании получено от законных представителей всех детей (0–17 лет), а также от всех пациентов старше 15 лет.

Критерии включения:

Критерии исключения:

Клинико-инструментальное обследование

Всем пациентам в рамках одной госпитализации было выполнено комплексное кардиологическое обследование, включавшее:

1) стандартную трансторакальную ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате «Vivid E9» («GE Healthcare») с использованием мультичастотного датчика, оценивали:

2) двумерную speckle-tracking ЭхоКГ: на базе сохранённых циклов из апикальной 2-, 4-, 3- или 5-камерной позиций в В-режиме проводили анализ деформации миокарда (strain) с использованием специализированного программное обеспечения AutoStrain LV. Выбирали 3 видеоклипа по изложенным выше принципам, выводили на экран одно из них и на интерактивной панели ультразвукового аппарата выбирали команду «AutoStrain LV». Основным оцениваемым параметром был GLS ЛЖ, определяемый как среднее значение пикового продольного стрейна 17 сегментов ЛЖ. Определяли также наличие локальных нарушений деформации (асинергий). Референсные значения GLS приняты согласно данным нормативных педиатрических исследований в абсолютных значениях 18–20% [4];

3) ЭКГ в 12 отведениях в покое на электрокардиографе «Mortara ELI 350» («Mortara Instrument»);

4) ХМ-ЭКГ с использованием портативного 3-канального аппарата «AR4/Oxford Medilog» («Schiller») в течение 24 ч с сохранением привычной для пациента физической активности. Анализ записей выполнялся автоматически с последующей верификацией врачом.

Для сравнения с данными разовой ЭКГ факт наличия тахикардии определялся как средняя суточная ЧСС > 95-го перцентиля для возраста и пола согласно нормативным данным.

Статистический анализ

Обработку данных проводили с использованием программного обеспечения «StatTech v. 4.1.2» («Статтех»). Количественные данные с нормальным распределением представлены в виде M ± SD, с ненормальным распределением — в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]). Качественные переменные представлены в виде абсолютных значений и процентов (n, %). Для сравнения эффективности двух методов (разовая ЭКГ и ХМ-ЭКГ) в выявлении тахикардии использовали тест Макнемара для парных качественных данных. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05.

Результаты

В исследование включены 28 пациентов с МДД и 3 пациента с МДБ. Медиана возраста составила 10 [7; 15] лет.

По данным стандартной ЭхоКГ, у 5 (16,1%) пациентов была выявлена систолическая дисфункция ЛЖ с ФВ ЛЖ < 50%. Медиана возраста проведения исследования в данной группе была статистически выше, чем у остальных 26 (83,9%) пациентов (15 [14; 15] лет против 8 [7; 11] лет; p = 0,002), все пациенты были на неамбулаторной стадии (p < 0,001). Медиана ФВ ЛЖ в этой группе составила 43% [31; 44], в то время как у остальных пациентов ФВ ЛЖ оставалась сохранной (медиана 66% [62; 72]; p < 0,001).

Однако даже при сохранной ФВ ЛЖ применение технологии speckle-tracking ЭхоКГ для оценки GLS выявило скрытые нарушения. Данные по GLS были получены у 23 пациентов. Медиана GLS в абсолютных значениях составила 21% [20,0; 20,3], что находится на нижней границе нормы. Более того, у 12 (75%) из 16 пациентов, для которых были получены данные speckle-tracking, абсолютное значение GLS было ниже 20%, а у 5 (31%) — ниже 18%, что расценивается как явное снижение продольной деформации. У 7 (44%) пациентов были документально зафиксированы локальные нарушения деформации (асинергии). Наиболее часто затрагивались септальные и апикальные сегменты (12–15% в отдельных сегментах), а также базальные отделы нижней и передней стенок.

В группе с ФВ ЛЖ < 50% медиана GLS была значительно ниже (p < 0,001), составив в абсолютных значениях 8% [12,0; 16,7]. Это свидетельствует о глубоком нарушении сократительной способности миокарда.

Анализ методов ЭКГ выявил, что ХМ-ЭКГ статистически значимо чаще выявляло тахикардию, чем разовая ЭКГ. При однократной регистрации ЭКГ в покое средняя ЧСС составила 90 ± 11 уд/мин, и лишь у 2 (6,4%) из 31 пациента была зафиксирована синусовая тахикардия, соответствующая возрасту. Наиболее частой находкой — у 19 (61,2%) пациентов на ЭКГ был высокий вольтаж комплексов QRS в прекардиальных отведениях, что является ЭКГ-маркёром КМП при МДД.

По данным ХМ-ЭКГ, доступного для 23 пациентов, средняя суточная ЧСС у этих пациентов составила 97,5 ± 15,3 уд/мин. Максимальная ЧСС достигала 158–163 уд/мин. Для формального сравнения эффективности методов в выявлении тахикардии (определяемой как средняя суточная ЧСС > 95-го перцентиля для возраста) был применён тест Макнемара для парных качественных данных. Анализ показал, что у 10 пациентов тахикардия была достоверно выявлена только при ХМ-ЭКГ, в то время как обратная ситуация (выявление только на разовой ЭКГ) наблюдалась лишь у 2 пациентов (p < 0,05). Таким образом, метод ХМ-ЭКГ статистически значимо чаще выявляет тахикардию. Дополнительно, у 16 (69,5%) из 23 пациентов с данными ХМ-ЭКГ была отмечена сниженная вариабельность сердечного ритма, а у 9 (39,1%) пациентов регистрировались частые желудочковые экстрасистолы (более 500 за сутки). Высокое бремя желудочковых экстрасистол (> 1% за сутки) регистрировалось у 80% пациентов с ФВ ЛЖ < 50% и только у 17% пациентов с сохранной ФВ ЛЖ.

Концентрация маркеров тяжести ХСН NT-proBNP и тропонина I была доступна для 19 пациентов. В группе со сниженной ФВ ЛЖ наблюдалось значительное повышение медианного уровня NT-proBNP до 279,8 [73,28; 844,8] пг/мл против 60,83 [34,24; 104,5] пг/мл в группе с сохранной ФВ ЛЖ (p = 0,020). Медиана концентрации тропонина I также была выше в группе с ФВ ЛЖ < 50%: 0,09 [0,05; 0,17] нг/мл против 0,138 [0,008; 0,155] нг/мл, однако различия не достигли статистической значимости (p = 0,450). Даже при сохранной ФВ ЛЖ наблюдалась вариабельность показателей: от значений ниже предела обнаружения (< 0,006 нг/мл до 0,2 нг/мл), у 5 (19,3%) из 26 пациентов с доступными данными уровень тропонина I превышал референсные значения.

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о том, что стандартные скрининговые методы, представленные в структуре клинических рекомендаций (ФВ ЛЖ и разовая ЭКГ), недостаточны для ранней диагностики КМП при МДД/МДБ и создают ложное впечатление о благополучии.

Нормальная ФВ ЛЖ у пациентов в нашем исследовании согласуется с известным патофизиологическим феноменом: на ранних стадиях дистрофин-ассоциированной КМП компенсаторные механизмы (гиперфункция сохранившихся кардиомиоцитов, возможное ремоделирование) длительно поддерживают общую сократительную функцию [1, 3]. Однако метод speckle-tracking, оценивающий деформацию миокарда, демонстрирует повреждение миокарда. Снижение GLS отражает потерю продольных мышечных волокон субэндокардиальных слоев, наиболее чувствительных к ишемии и фиброзу [13]. Выявленные нами маркеры локальных нарушений (преимущественно септальные и апикальные сегменты), вероятно, связаны с началом фибротической трансформации. По данным МРТ-исследований с контрастным усилением отмечено начало формирования очагового, неоднородного фиброза именно с этих областей при МДД [14]. Наши результаты подтверждают выводы крупных исследований о том, что снижение GLS на 1–2 стандартных отклонения может опережать снижение ФВ ЛЖ на годы и является независимым предиктором сердечных событий [9]. Наши данные подтверждают, что GLS является высокочувствительным маркером, закономерно ухудшающимся по мере прогрессирования КМП. Резкое снижение GLS (до 8% в абсолютных значениях) в группе с ФВ ЛЖ < 50% отражает потерю продольной функции и, вероятно, обширное замещение миокарда фиброзной тканью, что подтверждается данными ЭКГ (патологический зубец Q) и описаниями МРТ в отдельных клинических случаях. При этом обнаружение субклинического снижения GLS (менее 18%) у большинства пациентов с сохранной ФВ ЛЖ указывает на то, что нарушение деформации является не следствием, а предшественником глобальной систолической дисфункции. Эти данные согласуются с современной концепцией, согласно которой оценка GLS должна быть рутинной частью скрининга для выявления пациентов максимального риска [9, 10].

Синусовая тахикардия в покое при МДД традиционно объясняется кардиовагальной нейропатией — поражением парасимпатических волокон блуждающего нерва, ведущим к преобладанию симпатических влияний [6]. Однако наша работа показывает, что эта тахикардия часто носит не постоянный, а эпизодический или нагрузочный характер, что и объясняет её отсутствие на разовой ЭКГ. Её подтверждение требует длительного мониторинга. Помимо нейропатии, вклад может вносить скрытая систолическая дисфункция, выявленная по GLS, требующая увеличения ЧСС для поддержания сердечного выброса. Сочетание тахикардии со сниженной вариабельностью ритма, отмеченное нами у большинства пациентов, является неблагоприятным прогностическим комплексом, указывающим на тотальную вегетативную дисфункцию и повышенный риск аритмий [8].

Повышение содержания NT-proBNP отражает дисфункцию миокарда и рост давления наполнения ЛЖ, что является ранним гемодинамическим следствием начавшегося фиброза и ригидности миокарда [11]. В нашей когорте не выявлено значительного повышения уровня NT-proBNP, однако наибольшие его значения отмечены у пациентов с локальным нарушением деформации по данным speckle-tracking. Повышение уровня тропонина I является прямым свидетельством продолжающегося повреждения и гибели кардиомиоцитов (некроза, апоптоза) [12]. Важно, что значительное повышение содержания тропонина (до 0,2 нг/мл) наблюдалось у пациента с минимальными структурными изменениями (конечный диастолический размер 36 мм), но уже со сниженной вариабельностью сердечного ритма. Это указывает на то, что биохимическое повреждение может опережать не только систолическую дисфункцию, но и выраженное структурное ремоделирование, возможно, будучи связано с вегетативным дисбалансом или субклиническим миокардитом.

На основании полученных данных мы считаем, что мониторинг специфических лабораторных маркёров повреждения миокарда, GLS и проведение ХМ-ЭКГ должны быть интегрированы в рутинную практику как минимум с момента установления диагноза или с 6-летнего возраста.

Заключение

Снижение ФВ ЛЖ < 50% представляет собой поздний маркёр сформировавшейся КМП при МДД/МДБ. Для её раннего выявления и профилактики необходима диагностическая стратегия, выходящая за рамки стандартного скрининга. Комплексное применение speckle-tracking ЭхоКГ (GLS), суточного мониторирования ЭКГ и оценки биомаркёров (NT-proBNP, тропонин I) позволяет идентифицировать доклиническую стадию заболевания на этапе ранних изменений миокарда. Внедрение данного подхода в клиническую практику является обязательным условием для оптимизации протокола кардиопротекции и улучшения прогноза пациентов с МДД/МДБ.