Введение

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является наследственным нервно-мышечным заболеванием, характеризующимся прогрессирующей дегенерацией α-мотонейронов спинного мозга, развитием вялого паралича и мышечной атрофии [1, 2]. Клиническая картина СМА может варьировать в зависимости от возраста, в котором наблюдалась манифестация заболевания, и характеризоваться как быстропрогрессирующим течением и гибелью пациента или развитием необходимости в проведении респираторной поддержки в течение 1-го года жизни, так и более лёгким течением при проявлении заболевания во взрослом возрасте [3].

В России зарегистрированы все 3 опции патогенетической терапии, применяющейся для лечения СМА: лекарственный препарат (ЛП) генозаместительной терапии (МНН онасемноген абепарвовек, ОА) и 2 ЛП на основе антисмысловых олигонуклеотидов (МНН нусинерсен и МНН рисдиплам). Все 3 ЛП включены в действующие клинические рекомендации и в перечень ЛП, медицинских изделий и технических средств реабилитации, закупаемых Фондом «Круг добра» для оказания помощи детям с тяжёлыми, жизнеугрожающими и хроническими, в том числе редкими заболеваниями [2].

Раннее выявление СМА и своевременное назначение патогенетической терапии может стать решающим этапом в замедлении прогрессирования заболевания, сохранении двигательных возможностей и улучшении качества жизни пациентов [4,5]. С учётом доступности эффективной патогенетической лекарственной терапии внедрение неонатального скрининга (НС) на СМА с целью ранней диагностики позволяет повысить качество оказываемой помощи пациентам с данным заболеванием [6, 7].

В мировой практике к началу 2024 г. массовое обследование новорождённых на СМА было реализовано в 33 странах, при этом в других странах также рассматривается потенциальная возможность расширения программ скрининга с включением данного заболевания [8]. Так, одной из основных целей Альянса по проведению НС на СМА является внедрение скрининга во всех европейских странах к 2025 г. [9]. В России с 2023 г. проводится расширенный НС на 31 заболевание, включая СМА1.

В данной работе представлен обзор и сравнительный анализ подходов к проведению НС на СМА, реализуемых в России и ряде зарубежных стран.

Сравнительный анализ подходов к проведению скрининга и их результатов

Российская Федерация

В России представлены результаты 3 пилотных проектов НС, проведённых в Москве и Санкт-Петербурге, и результаты федеральной программы НС, проведённого в Прибайкалье (Иркутская область, Республика Бурятия, Забайкальский край), Центральном и Дальневосточном федеральных округах [10–13]. В пилотной программе в Москве выявление пациентов с гомозиготной делецией 7-го экзона гена SMN1 осуществлялось по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) с анализом кривой плавления и последующей валидацией методом ПЦР и анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДФР) на сухих пятнах крови [11]. В остальных программах определение пациентов высокого риска на первом этапе проводилось методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ). На этапе подтверждающей диагностики во всех программах использовался метод мультиплексной амплификации лигированных зондов (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA).

В настоящий момент проведение НС на СМА в России осуществляется в 2 этапа, где на первом этапе в центрах уровня 3А проводится выявление пациентов с гомозиготной делецией 7-го экзона гена SMN1 (высокого риска СМА) методом ПЦР-РВ на образцах сухих пятен крови, затем положительные образцы проходят повторную диагностику и направляются в центр уровня 3Б для последующей подтверждающей диагностики методом MLPA [14].

По результатам представленных пилотных проектов распространённость СМА в России варьировала от 6,95 до 13,52 на 100 тыс. новорождённых. В 2023 г. в ходе расширенного НС были проанализированы образцы, полученные более чем от 1,2 млн новорождённых, при этом число подтверждённых случаев СМА составило 117, что соответствует распространённости 9,5 на 100 тыс. новорождённых [15].

Страны Европейского союза (Бельгия, Венгрия, Германия, Испания, Италия, Хорватия)

По оценке Альянса по проведению НС на СМА, НС на СМА проводится в 21 (78%) из 27 стран, входящих в состав Европейского союза, а доля новорождённых, охваченных скринингом, составляет 64% [16]. Краткая характеристика статуса проведения НС на СМА в странах Европейского союза представлена в табл. 1.

Данные о результатах проведения пилотных программ скрининга были найдены для 6 стран (Юг Бельгии, Венгрия, Германия, Испания, Италия, Хорватия). В представленных странах, как и в России, массовое обследование на СМА состояло из нескольких этапов. В качестве первого диагностического метода во всех странах применялась количественная ПЦР. В Бельгии, Венгрии и Испании (Валенсия) первично-положительные результаты повторно тестировались до проведения подтверждающей диагностики [17–19]. В качестве подтверждающей диагностики во всех странах использовался метод MLPA, кроме Италии (регион Апулия), где подтверждающая диагностика осуществлялась при помощи количественной ПЦР [17–23].

Распространённость СМА по результатам пилотных программ варьировала от минимального значения 6,6 на 100 тыс. новорождённых в Бельгии до наибольшего значения, полученного по результатам 2-летнего скрининга в Италии и составившего 16,5 на 100 тыс. новорождённых [18, 23].

Соединённые Штаты Америки

В США расширение программы НС с включением СМА было рекомендовано с 2018 г. К 2022 г. обследование новорождённых осуществлялось уже в 43 штатах, а в настоящий момент скрининг проводится по всей стране и охватывает 100% новорождённых [24–26].

Методика проведения скрининга достаточно вариативна и может различаться от штата к штату [4, 27–33]. Так, во всех рассмотренных штатах на этапе определения пациентов высокого риска применялась ПЦР-РВ на образцах сухих пятен крови. Примечательно, что, по сравнению с программами, рассмотренными в других странах, следующий этап — подтверждающая диагностика — в опубликованных пилотных программах США в большинстве случаев выполнялся методом количественной ПЦР. Метод MLPA в США имел ограниченное применение и на момент 2021 г. был использован только в 3 из 34 штатов (Делавэр, Пенсильвания, Теннесси) [25]. Среди 6 млн обследованных новорождённых общее количество подтверждённых случаев заболевания составило 425, при этом расчётное значение распространённости СМА составило 6,81 на 100 тыс. новорождённых [34].

Канада

К 2023 г. скрининг новорождённых на СМА проводился в 5 провинциях и 3 территориях Канады, а охват новорождённых составил примерно 72% [35]. Общей характеристикой программы является проведение двух этапов диагностики, однако методы, применяемые на каждом этапе, в различных провинциях могут варьировать. Так, в большинстве провинций методом предварительной диагностики для выявления гомозиготной делеции 7-го экзона гена SMN1 являлась количественная ПЦР, в Британской Колумбии — метод MLPA, а в провинции Онтарио — метод масс-спектрометрии, с помощью которой также было возможно определение мутаций, связанных с наследственными нарушениями слуха и тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами. Методом, подтверждающим наличие заболевания, во всех провинциях является MLPA [35–37]. По опубликованным результатам проведённых программ из всех 186,8 тыс. обследованных было выявлено 10 случаев СМА [37, 38].

Бразилия

В 2021 г. в Бразилии федеральным законом было рекомендовано расширение в течение года программы НС с включением следующих состояний и групп заболеваний: врождённого токсоплазмоза, галактоземии, нарушений обмена аминокислот, нарушений обмена мочевины и β-окисления жирных кислот, лизосомальных болезней накопления, первичных иммунодефицитов и СМА. Однако выполнение установленных целей в соответствии с планом к 2024 г. не было реализовано [39].

Обследование новорождённых на наличие СМА в Бразилии было проведено в рамках одного пилотного проекта НС [40]. Методика проведения НС включала 2 этапа, где по результатам обследования 40 тыс. образцов методом ПЦР с анализом кривой плавления выявлено 5 пациентов высокого риска СМА. В дальнейшем методом MLPA диагноз был подтверждён у 4 пациентов [40].

Тайвань

Первая пилотная программа НС на СМА была реализована в 2014 г. при обследовании новорождённых в больнице Национального университета Тайваня [41]. Как и в других странах, рассмотренных ранее, первый этап скрининга в Тайване проводился методом ПЦР-РВ, однако подтверждающая диагностика включала в себя 2 метода: цифровую капельную ПЦР и MLPA, с помощью которых также определялось количество копий SMN1 и SMN2. Дополнительно для определения гибридных генов SMN1/SMN2 было предусмотрено проведение секвенирования по Сенгеру. В течение 2 лет проведения исследования из 120 тыс. обследованных было подтверждено 7 случаев СМА, а после 5 лет наблюдения количество подтверждённых случаев СМА увеличилось в 3 раза, а расчётная распространённость заболевания составила 5,77 на 100 тыс. новорождённых [41, 42].

Национальная программа НС на СМА в Тайване также состоит из 2 этапов, однако на первом этапе в разных центрах выявление пациентов осуществляется либо методом ПЦР, либо с помощью масс-спектрометрии. Подтверждающая диагностика проводится методом MLPA [43]. За 5 лет обследование на СМА прошли более 400 тыс. новорождённых, при этом количество подтверждённых случаев СМА составило 22 человека [43].

Япония

В Японии обследование новорождённых на СМА было описано на примерах программ, проведённых в городах Осака, Кумамото и префектуре Хёго [44–48]. Во всех программах НС осуществлялся в 2 этапа, где выявление пациентов высокого риска проводилось методом ПЦР-РВ, а на втором этапе для подтверждения диагноза применялся метод MLPA [44–48]. В префектуре Хёго для подтверждения диагноза, помимо MLPA, применялась цифровая капельная ПЦР. Одновременное применение двух данных методов ранее также проводилось в Нью-Йорке и в Тайване [4, 32, 41, 42, 45]. В ходе НС в Осаке и Кумамото было выявлено по 1 пациенту, в префектуре Хёго — 2 пациента. Распространённость СМА варьировала от минимального значения 1,44 на 100 тыс. новорождённых в Осаке до наибольшего значения 18,71 на 100 тыс. населения в префектуре Хёго.

Австралия

C 2021 г. в Австралии рекомендовано проведение плановых программ массового обследования новорождённых на СМА во всех штатах [49].

Первая пилотная программа НС в Австралии состояла из 3 этапов:

1) определение пациентов с отсутствием копий гена SMN1 методом ПЦР-РВ;

2) верификация первично-положительного результата и определение количества копий SMN2 методом цифровой капельной ПЦР;

3) подтверждающая диагностика методом MLPA [50].

По результатам пилотной программы распространённость СМА в Австралии составила 8,66 на 100 тыс. населения.

Краткая характеристика рассмотренных программ НС представлена в табл. 2.

По результатам проведённого анализа наибольшая распространённость СМА в пилотных программах НС была определена в Японии (префектура Хёго). Кроме того, достаточно высокие значения распространённости были выявлены в некоторых странах Европейского союза (Италия, Германия, Испания (Валенсия)) и в России. Наименьшие значения распространённости были получены в Японии (Осака), Тайване, Бельгии и США (рисунок).

Наличие доступных опций лекарственной терапии, согласно предложенным в 1968 г. Wilson J.M.G. и Jungner G. принципам скрининга2, является одной из ключевых предпосылок к внедрению массового обследования на рассматриваемое заболевание, что подтверждается в ходе проведённого обзора, поскольку большинство пилотных проектов и последующее включение СМА в программы НС было реализовано в 2016–2020 гг., после разработки ЛП [53]. Раннее выявление заболевания и последующее назначение патогенетической терапии пациентам со СМА на доклинической стадии позволяет увеличить продолжительность жизни, сохранить двигательную активность и достичь лучшего терапевтического эффекта [22, 54].

Расширение доступности опций лекарственной терапии СМА привело к изменению подходов к ведению пациентов с доклинической стадией заболевания, выявленных по результатам НС. Например, ранее в пилотной программе, проведённой в Германии в 2018–2020 гг., большинство выявленных пациентов со СМА (88%) получали лечение нусинерсеном, который до 2019–2020 гг. являлся единственным зарегистрированным препаратом для лечения СМА [22]. Однако после разработки ОА назначение генозаместительной терапии стало предпочтительным [26, 55]. Преимущественное увеличение частоты применения ОА также наблюдалось и по результатам программ НС в других странах [20, 27, 33]. В России по результатам расширенного НС из 100 пациентов терапия ОА была назначена 51% пациентов, ЛП из группы антисмысловых олигонуклеотидов — 43% [56].

Примечательно, что в зарубежных странах некоторыми пациентами было проведено лечение несколькими опциями лекарственной терапии. Например, 1 из 33 пациентов, кому по результатам программы НС в штате Калифорния была назначена терапия, получил лечение нусинерсеном до введения ОА [30]. В штате Нью-Йорк из 34 выявленных пациентов со СМА терапию получили 32 (94%) ребёнка, из которых 5 (16%) пациентов сначала получали лечение нусинерсеном, а затем — ОА, 2 (6,25%) — рисдипламом и ОА [4]. В штате Массачусетс 1 пациент получил все 3 препарата патогенетической терапии [33]. При этом, несмотря на отдельные случаи назначения нескольких ЛП одному пациенту в зарубежных странах, в России применение комбинированной терапии несколькими ЛП не рекомендовано ввиду недостаточности клинических данных, подтверждающих эффективность и безопасность такого подхода [2].

Заключение

Всё больше стран принимают меры по расширению программ массового обследования новорождённых и внедряют в них диагностику на СМА. С учётом повышения доступности эффективной болезнь-модифицирующей терапии, выявление заболевания до момента его клинической манифестации с последующим назначением лекарственной терапии имеет решающую роль в снижении скорости утраты двигательных функций, увеличении выживаемости, повышении качества жизни пациента и качества оказания медицинской помощи.

Несмотря на разнообразие подходов к проведению НС на СМА в мировой практике, ключевым и наиболее распространённым является диагностический алгоритм, включающий количественную ПЦР для первичного выявления числа копий гена SMN1 и последующее подтверждение диагноза методом MLPA. Данный алгоритм внедрён в клиническую практику на всей территории России и обеспечивает единый стандарт выявления СМА вне зависимости от региона. Представленный унифицированный подход может являться ценной моделью организации массового обследования новорождённых для тех стран, где на федеральном уровне проведение НС на СМА в настоящий момент не введено.

1 Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врождёнными и (или) наследственными заболеваниями».

2 Wilson J.M.G., Jungner G. Principles and Practice of Screening for Disease. WHO papers No 34. 1968. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/37650 (дата обращения: 25.10.2025).