neurojourНеврологический журнал имени Л.О. БадалянаL.O. Badalyan Neurological Journal2686-89972712-794XФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/2686-8997-2025-6-2-85-97bqwkstneurojour-184Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКлиническая и молекулярно-генетическая характеристика 19 российских пациентов с синдромом Нунан, обусловленным вариантами в гене RAF1Clinical and molecular genetic characteristics of 19 Russian patients with Noonan syndrome caused by variants in the RAF1https://orcid.org/0000-0001-7784-2837КаверинаВалентина ГеннадьевнаKaverinaValentina G.

Мл. науч. сотр., врач-педиатр ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: coverina.v@yandex.ru

Junior researcher, pediatrician, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: coverina.v@yandex.ru

coverina.v@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0890-7849ГандаеваЛейла АхатовнаGandaevaLeila A.

Канд. мед. наук, ведущ. науч. сотр., врач детский кардиолог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: dr.gandaeva@gmail.com

PhD (Medicine), leading researcher, pediatric cardiologist, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: dr.gandaeva@gmail.com

dr.gandaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0144-2885БасаргинаЕлена НиколаевнаBasarginaElena N.

Доктор мед. наук, профессор, гл. науч. сотр., зав. отделением кардиологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: basargina@nczd.ru

DSc (Medicine), Professor, chief researcher, Head, Department of Cardiology, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: basargina@nczd.ru

basargina@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5978-854XДавыдоваЮлия ИгоревнаDavydovaJulia I.

Мл. науч. сотр., врач-генетик ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: davydova.iui@nczd.ru

Junior researcher, geneticist, Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: davydova.iui@nczd.ru

davydova.iui@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6648-2063ПушковАлександр АлексеевичPushkovAleksandr A.

Канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. медицинской геномики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: pushkovaa@nczd.ru

PhD (Biology), leading researcher, Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: pushkovaa@nczd.ru

pushkovaa@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4885-4171СавостьяновКирилл ВикторовичSavostyanovKirill V.

Доктор биол. наук, рук. Медико-генетического центра и лаборатории медицинской геномики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: 7443333@gmail.com

DSc (Biology), Head, Medical Genetic Center and Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: 7443333@gmail.com

7443333@gmail.comФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s HealthRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России; Клинический институт детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияNational Medical Research Center for Children’s Health; Filatov Clinical Institute of Children’s Health at the Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202526082025628597Copyright © ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 20252025ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РоссииФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава Россииhttps://www.neuro-journal.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.neuro-journal.ru/jour/article/view/184Введение

Введение. RAS-патии — уникальная группа заболеваний с мультисистемным характером поражения. В структуре RAS-патий каузальные генетические варианты гена RAF1 являются наиболее частой причиной гипертрофической кардиомиопатии. Среди всех зарегистрированных вариантов гена RAF1 миссенс-вариант c.770C>T, p.S257L составляет примерно 50% случаев заболевания. В связи с гетерогенностью клинических проявлений у пациентов с патогенными вариантами гена RAF1 установление клинико-генетических особенностей остаётся актуальным.

Цель исследования — установить клинические и молекулярно-генетические характеристики российских детей с синдромом Нунан, обусловленным вариантами гена RAF1.

Материалы и методы

Материалы и методы. Одноцентровое ретроспективно-проспективное когортное исследование выборки из 98 пациентов с RAS-патиями в возрасте от 1 мес до 18 лет.

Результаты

Результаты. У 19 (19,0%) из 98 пациентов с RAS-патиями выявлены каузальные варианты в гене RAF1. Все генетические варианты, обнаруженные в гене RAF1, локализуются в кластерной части гена в домене CR2. Вариант c.770C>T, p.S257L являлся причиной заболевания в 10,22% случаев диагностированных нами RAS-патий и у 52,6% детей с вариантами гена RAF1. У всех пациентов с вариантами гена RAF1 уже с первых месяцев жизни отмечались характерные экстракардиальные признаки синдрома Нунан. Гипертрофия миокарда присутствовала у всех пациентов, у подавляющего большинства (89,4%) — с обструкцией выходного тракта левого желудочка. При анализе динамики ремоделирования чаще (78,9%) отмечены случаи прогрессирования гипертрофии. У 57,8% пациентов было зафиксировано одно из неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Для пациентов с вариантом c.770C>T, p.S257L характерно более тяжёлое течение хронической сердечной недостаточности (p = 0,104) с высоким уровнем NTproBNP (p = 0,003) и градиента давления выходного тракта левого желудочка (p = 0,040).

Заключение

Заключение. Дети с вариантами гена RAF1 демонстрируют классический фенотип синдрома Нунан с наиболее тяжёлым поражением сердечно-сосудистой системы и нуждаются в комплексном обследовании и динамическом с привлечением специалистов различных профилей.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом при ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, выписка из протокола № 4 от 28.04.2022.

Участие авторов

Участие авторов:Каверина В.Г. — написание текста;Гандаева Л.А. — концепция, редактирование текста;Басаргина Е.Н. — концепция, редактирование текста;Давыдова Ю.И. — редактирование текста;Пушков А.А. — редактирование текста;Савостьянов К.В. — концепция, редактирование текста.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы статьи подтверждают отсутствия конфликта интересов.

Поступила 03

Поступила 03.06.2025Принята к печати 10.07.2025Опубликована 20.08.2025

Introduction

Introduction. RASopathy pathologies are a unique group of diseases with a multisystem lesion. In the structure of RASopathy, causal genetic variants of the RAF1 are the most common cause of HCM. Among all registered variants of the RAF1, the variant c.770C>T, p.S257L accounts for approximately 50% of cases. Due to the heterogeneity of clinical manifestations in patients with pathogenic variants of the RAF1 gene, the establishment of clinical and genetic features remains an urgent task.

The aim of the study

The aim of the study. To establish clinical and molecular genetic characteristics of Russian children with Noonan syndrome caused by variants of the RAF1 gene.

Materials and methods

Materials and methods. Single-center retrospective and prospective cohort study of a sample of ninety eight RASopathy patients aged from 1 month to 18 years.

Results

Results. In 19 of 98 patients with RASopathy, there were detected causal variants in the RAF1 gene, which amounted to 19.0%. All genetic variants detected in the RAF1 gene are localized in the cluster part of the gene in the CR2 domain. The c.770C>T, p.S257L variant was the cause of the disease in 10.22% of cases of all RASopathy diagnosed by us and 52.6% of cases of all children with RAF1 gene variants. All patients with RAF1 gene variants showed characteristic extracardiac signs of Noonan syndrome from the first months of life. Myocardial hypertrophy (MCH) was present in all patients, in the vast majority (89.4%) — with LVOT obstruction. When analyzing the course of remodeling, cases of MCH progression were more often noted (78.9%). In 35.7% of patients, one of the adverse cardiovascular events was recorded.

Patients with the c

Patients with the c.770C >T, p.S257L variant, compared with patients with other genetic variants, already from the first hospitalization demonstrated a more severe phenotype with pronounced signs of HF (p = 0.104), the highest level of NTproBNP (p = 0.003) and LVOTO (p = 0.040).

Conclusion

Conclusion. RAF1 gene variants children demonstrate the classic phenotype of Noonan syndrome with the most severe damage to the cardiovascular system and require a comprehensive and dynamic examination with the involvement of specialists of various profiles.

Compliance with ethical standards. The study was approved by the Local independent ethics committee at the National Medical Research Center for Children’s Health of the Ministry of Health of the Russian Federation (protocol No. 4 dated 04/28/2022).

Contribution

Contribution:Kaverina V.G. — writing text;Gandaeva L.A. — concept, editing;Basargina E.N. — concept, editing;Davydova J.I. — editing;Pushkov A.A. — editing;Savostyanov K.V. — concept, editing;All co-authors — approval of the final version of the manuscript, responsibility for the integrity of all parts of the manuscript.

Funding

Funding. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: June 3, 2024Accepted: July 10, 2024Published: August 20, 2025

синдром НунанRAS-патиягипертрофическая кардиомиопатияврождённый порок сердцаRAF1молекулярно-­генетическая диагностикаNoonan syndromerasopathieshypertrophic cardiomyopathyRAS/MAPK signaling pathwaycongenital heart defectRAF1molecular genetic diagnosisReferencesRauen K.A. Defining RASopathy. Dis. Model. Mech. 2022; 15(2): dmm049344. https://doi.org/10.1242/dmm.049344Rauen K.A. Defining RASopathy. Dis. Model. Mech. 2022; 15(2): dmm049344. https://doi.org/10.1242/dmm.049344Tartaglia M., Gelb B.D., Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 25(1): 161–79. https://doi.org/10.1016/j.beem.2010.09.002Tartaglia M., Gelb B.D., Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 25(1): 161–79. https://doi.org/10.1016/j.beem.2010.09.002Leoni C., Blandino R., Delogu A.B., De Rosa G., Onesimo R., Verusio V., et al. Genotype-cardiac phenotype correlations in a large single-center cohort of patients affected by RASopathies: Clinical implications and literature review. Am. J. Med. Genet. A. 2022; 188(2): 431–45. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62529Leoni C., Blandino R., Delogu A.B., De Rosa G., Onesimo R., Verusio V., et al. Genotype-cardiac phenotype correlations in a large single-center cohort of patients affected by RASopathies: Clinical implications and literature review. Am. J. Med. Genet. A. 2022; 188(2): 431–45. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62529Stevenson D.A., Yang F.C. The musculoskeletal phenotype of the RASopathies. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2011; 157(2): 90–103. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30296Stevenson D.A., Yang F.C. The musculoskeletal phenotype of the RASopathies. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2011; 157(2): 90–103. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30296Romano A.A., Allanson J.E., Dahlgren J., Gelb B.D., Hall B., Pierpont M.E., et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010; 126(4): 746–59. https://doi.org/10.1542/peds.2009-3207Romano A.A., Allanson J.E., Dahlgren J., Gelb B.D., Hall B., Pierpont M.E., et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010; 126(4): 746–59. https://doi.org/10.1542/peds.2009-3207Hilal N., Chen Z., Chen M.H., Choudhury S. RASopathies and cardiac manifestations. Front. Cardiovasc. Med. 2023; 10: 1176828. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1176828Hilal N., Chen Z., Chen M.H., Choudhury S. RASopathies and cardiac manifestations. Front. Cardiovasc. Med. 2023; 10: 1176828. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1176828Calcagni G., Limongelli G., D’Ambrosio A., Gesualdo F., Digilio M.C., Baban A., et al. Cardiac defects, morbidity and mortality in patients affected by RASopathies. CARNET study results. Int. J. Cardiol. 2017; 245: 92–8. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.07.068Calcagni G., Limongelli G., D’Ambrosio A., Gesualdo F., Digilio M.C., Baban A., et al. Cardiac defects, morbidity and mortality in patients affected by RASopathies. CARNET study results. Int. J. Cardiol. 2017; 245: 92–8. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.07.068Lioncino M., Monda E., Verrillo F., Moscarella E., Calcagni G., Drago F., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies: Diagnosis, clinical characteristics, prognostic implications, and management. Heart Fail. Clin. 2022; 18(1): 19–29. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2021.07.004Lioncino M., Monda E., Verrillo F., Moscarella E., Calcagni G., Drago F., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies: Diagnosis, clinical characteristics, prognostic implications, and management. Heart Fail. Clin. 2022; 18(1): 19–29. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2021.07.004Gazzin A., Fornari F., Niceta M., Leoni C., Dentici M.L., Carli D., et al. Defining the variant-phenotype correlation in patients affected by Noonan syndrome with the RAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu) variant. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32(8): 964–71. https://doi.org/10.1038/s41431-024-01643-6Gazzin A., Fornari F., Niceta M., Leoni C., Dentici M.L., Carli D., et al. Defining the variant-phenotype correlation in patients affected by Noonan syndrome with the RAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu) variant. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32(8): 964–71. https://doi.org/10.1038/s41431-024-01643-6Nakhaei-Rad S., Haghighi F., Bazgir F., Dahlmann J., Busley A.V., Buchholzer M., et al. Molecular and cellular evidence for the impact of a hypertrophic cardiomyopathy-associated RAF1 variant on the structure and function of contractile machinery in bioartificial cardiac tissues. Commun. Biol. 2023; 6(1): 657. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05013-8Nakhaei-Rad S., Haghighi F., Bazgir F., Dahlmann J., Busley A.V., Buchholzer M., et al. Molecular and cellular evidence for the impact of a hypertrophic cardiomyopathy-associated RAF1 variant on the structure and function of contractile machinery in bioartificial cardiac tissues. Commun. Biol. 2023; 6(1): 657. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05013-8Kobayashi T., Aoki Y., Niihori T., Cavé H., Verloes A., Okamoto N., et al. Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders: dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation. Hum. Mutat. 2010; 31(3): 284–94. https://doi.org/10.1002/humu.21187Kobayashi T., Aoki Y., Niihori T., Cavé H., Verloes A., Okamoto N., et al. Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders: dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation. Hum. Mutat. 2010; 31(3): 284–94. https://doi.org/10.1002/humu.21187Chen H., Li X., Liu X., Wang J., Zhang Z., Wu J., et al. Clinical and mutation profile of pediatric patients with RASopathy-associated hypertrophic cardiomyopathy: results from a Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2019; 14(1): 29. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1010-zChen H., Li X., Liu X., Wang J., Zhang Z., Wu J., et al. Clinical and mutation profile of pediatric patients with RASopathy-associated hypertrophic cardiomyopathy: results from a Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2019; 14(1): 29. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1010-zГандаева Л.А., Каверина В.Г., Басаргина Е.Н., Пушков А.А., Савостьянов К.В. Редкий случай синдрома Нунан, обусловленный биаллельными вариантами в гене LZTR1. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2023; 4(3): 120–9. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-3-120-129 https://elibrary.ru/laemcjGandaeva L.A., Kaverina V.G., Basargina E.N., Pushkov A.A., Savostyanov K.V. A rare case of Noonan syndrome associated with biallelic variants in the LZTR1. Nevrologicheskii zhurnal imeni L.O. Badalyana. 2023; 4(3): 120–9. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-3-120-129 https://elibrary.ru/laemcj (in Russian)Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzghSavostyanov K.V. Modern Algorithms for the Genetic Diagnosis of Rare Hereditary Diseases in Russian Patients: Information Materials [Sovremennye algoritmy geneticheskoi diagnostiki redkikh nasledstvennykh boleznei u rossiiskikh patsientov: Informatsionnye materialy]. Moscow: Poligrafist i izdatel’; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh (in Russian)Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А. и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(4): 242–53. https://doi.org/10.15690/vramn872 https://elibrary.ru/zfourxSavostyanov K.V., Namazova-Baranova L.S., Basargina E.N., Vashakmadze N.D., Zhurkova N.V., Pushkov A.A., et al. The new genome variants in Russian children with genetically determined cardiomyopathies revealed with massive parallel sequencing. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2017; 72(4): 242–53. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn872 https://elibrary.ru/zfourx (in Russian)Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 https://elibrary.ru/jzljueRyzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika. 2019; 18(2): 3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 https://elibrary.ru/jzljue (in Russian)Human Gene Database (HGMD). Available at: https://www.hgmd.cf.ac.uk/docs/new_back.htmlHuman Gene Database (HGMD). Available at: https://www.hgmd.cf.ac.uk/docs/new_back.htmlChen S., Hu J., Xu Y., Yan J., Li S., Chen L., et al. Transcriptome analysis of human hypertrophic cardiomyopathy reveals inhibited cardiac development pathways in children. iScience. 2023; 27(1): 108642. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108642Chen S., Hu J., Xu Y., Yan J., Li S., Chen L., et al. Transcriptome analysis of human hypertrophic cardiomyopathy reveals inhibited cardiac development pathways in children. iScience. 2023; 27(1): 108642. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108642Rodriguez F., Ponce D., Berward F.J., Lopetegui B., Cassorla F., Aracena M. RAF1 variant in a patient with Noonan syndrome with multiple lentigines and craniosynostosis. Am. J. Med. Genet A. 2019; 179(8): 1598–602. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61203Rodriguez F., Ponce D., Berward F.J., Lopetegui B., Cassorla F., Aracena M. RAF1 variant in a patient with Noonan syndrome with multiple lentigines and craniosynostosis. Am. J. Med. Genet A. 2019; 179(8): 1598–602. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61203Tartaglia M., Zampino G., Gelb B.D. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol. Syndromol. 2010; 1(1): 2‐26. https://doi.org/10.1159/000276766Tartaglia M., Zampino G., Gelb B.D. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol. Syndromol. 2010; 1(1): 2‐26. https://doi.org/10.1159/000276766Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio L.A., Carta C., Oishi K., Martinelli S., et al. Gain‐of‐function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat. Genet. 2007; 39(8): 1007–12. https://doi.org/10.1038/ng2073Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio L.A., Carta C., Oishi K., Martinelli S., et al. Gain‐of‐function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat. Genet. 2007; 39(8): 1007–12. https://doi.org/10.1038/ng2073Aizaki K., Sugai K., Saito Y., Nakagawa E., Sasaki M., Aoki Y., et al. Cardio-facio-cutaneous syndrome with infantile spasms and delayed myelination. Brain Dev. 2011; 33(2): 166–9. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2010.03.008Aizaki K., Sugai K., Saito Y., Nakagawa E., Sasaki M., Aoki Y., et al. Cardio-facio-cutaneous syndrome with infantile spasms and delayed myelination. Brain Dev. 2011; 33(2): 166–9. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2010.03.008Razzaque M.A., Nishizawa T., Komoike Y., Yagi H., Furutani M., Amo R., et al. Germline gain‐of‐function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat. Genet. 2007; 39(8): 1013–7. https://doi.org/10.1038/ng2078Razzaque M.A., Nishizawa T., Komoike Y., Yagi H., Furutani M., Amo R., et al. Germline gain‐of‐function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat. Genet. 2007; 39(8): 1013–7. https://doi.org/10.1038/ng2078Jaffre F., Miller C.L., Schänzer A., Evans T., Roberts A.E., Hahn A., et al. Inducible pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes reveal aberrant extracellular regulated kinase 5 and mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 signaling concomitantly promote hypertrophic cardiomyopathy in RAF1-associated Noonan syndrome. Circulation. 2019; 140(3): 207–24. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.037227Jaffre F., Miller C.L., Schänzer A., Evans T., Roberts A.E., Hahn A., et al. Inducible pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes reveal aberrant extracellular regulated kinase 5 and mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 signaling concomitantly promote hypertrophic cardiomyopathy in RAF1-associated Noonan syndrome. Circulation. 2019; 140(3): 207–24. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.037227Wolf C.M., Zenker M., Burkitt-Wright E., Edouard T., García-Miñaúr S., Lebl J., et al. Management of cardiac aspects in children with Noonan syndrome – results from a European clinical practice survey among paediatric cardiologists. Eur. J. Med. Genet. 2022; 65(1): 104372. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104372Wolf C.M., Zenker M., Burkitt-Wright E., Edouard T., García-Miñaúr S., Lebl J., et al. Management of cardiac aspects in children with Noonan syndrome – results from a European clinical practice survey among paediatric cardiologists. Eur. J. Med. Genet. 2022; 65(1): 104372. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104372Kaltenecker E., Schleihauf J., Meierhofer C., Shehu N., Mkrtchyan N., Hager A., et al. Long-term outcomes of childhood onset Noonan compared to sarcomere hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2019; 9(Suppl. 2): 299–309. https://doi.org/10.21037/cdt.2019.05.01Kaltenecker E., Schleihauf J., Meierhofer C., Shehu N., Mkrtchyan N., Hager A., et al. Long-term outcomes of childhood onset Noonan compared to sarcomere hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2019; 9(Suppl. 2): 299–309. https://doi.org/10.21037/cdt.2019.05.01Wingbermühle E., Roelofs R.L., Oomens W., Kramer J., Draaisma J.M.T., Leenders E., et al. Cognitive phenotype and psychopathology in Noonan syndrome spectrum disorders through various Ras/MAPK pathway associated gene variants. J. Clin. Med. 2022; 11(16): 4735. https://doi.org/10.3390/jcm11164735Wingbermühle E., Roelofs R.L., Oomens W., Kramer J., Draaisma J.M.T., Leenders E., et al. Cognitive phenotype and psychopathology in Noonan syndrome spectrum disorders through various Ras/MAPK pathway associated gene variants. J. Clin. Med. 2022; 11(16): 4735. https://doi.org/10.3390/jcm11164735

The authors declare that there are no conflicts of interest present.