neurojourНеврологический журнал имени Л.О. БадалянаL.O. Badalyan Neurological Journal2686-89972712-794XФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/2686-8997-2024-5-4-218-224peupeeneurojour-155Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESОсобенности генетической диагностики мерозин-дефицитной мышечной дистрофии (клинический случай)Features of the genetic diagnosis of merosin-deficient muscular dystrophy (a clinical case)https://orcid.org/0000-0001-9828-9348МонаховаАнастасия ВячеславовнаMonakhovaAnastasia V.

Врач-невролог детского психоневрологического отделения № 2, мл. науч. сотр. отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 125412, Москва, Россия

e-mail: stasya1803@mail.ru

Department of рsychoneurology and epileptology, Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 125412, Russian Federation

e-mail: stasya1803@mail.ru

stasya1803@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2635-2752ВлодавецДмитрий ВладимировичVlodavetsDmitry V.

Доцент, канд. мед. наук, рук. Российского детского нервно-мышечного центра, ведущ. науч. сотр. отдела психоневрологии и эпилептологии, ОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 125412, Москва, Россия

e-mail: mityaus@gmail.com

PhD (Medicine), Associate Professor, Head of the Russian children’s neuromuscular center, leading researcher of the Department of рsychoneurology and epileptology, Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 125412, Russian Federation

e-mail: mityaus@gmail.com

mityaus@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5821-9783КанивецИлья ВячеславовичKanivetsDmitry V.

Канд. мед. наук, рук. отдела генетики медико-генетического центра OOO «Геномед», 115419, Москва, Россия; доцент кафедры медицинской генетики ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, 125993, Москва, Россия

e-mail: dr.kanivets@genomed.ru

PhD (Medicine), Head of the Genetics department of the Medical and genetic center of Genomed LLC, Moscow, 115419, Russian Federation; Associate Professor of the Department of medical genetics of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, 125993, Russian Federation

e-mail: dr.kanivets@genomed.ru

dr.kanivets@genomed.ruНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationООО «Геномед»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияGenomed LLC, Moscow; Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian Federation20240402202554218224Copyright © Монахова А.В., Влодавец Д.В., Канивец И.В., 20252025Монахова А.В., Влодавец Д.В., Канивец И.В.Monakhova A.V., Vlodavets D.V., Kanivets D.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.neuro-journal.ru/jour/article/view/155

Мерозин-дефицитная мышечная дистрофия представляет собой редкое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся диффузной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, ригидностью позвоночника, сколиозом, контрактурами крупных суставов, нарушением дыхания, эпилептическими приступами. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и возникает в результате биаллельных вариантов в гене LAMA2. В данном гене описаны все типы нарушений нормальной нуклеотидной последовательности (однонуклеотидные варианты, вариации числа копий ДНК), что может приводить к трудностям генетического поиска. Совокупность особенностей фенотипа (гипомимия, вытянутое лицо, офтальмопарез, мышечная гипотония и слабость, ригидность позвоночника, контрактуры крупных суставов), результатов лабораторных и инструментальных исследований (повышение уровня активности креа­тинфосфокиназы в крови, лейкопатический паттерн на магнитно-резонансной томографии головного мозга) поможет выбрать правильную тактику диагностического поиска. В настоящей статье мы представляем клинический случай пациентки с тремя выявленными вариантами в гене LAMA2: двумя точечными заменами (c.4048C>T и c.4860+75G>C) и делецией 2-го и 3-го экзонов. Использование нескольких методов генетического тестирования (высокопроизводительного секвенирования, хромосомного микроматричного анализа, секвенирования по Сэнгеру) позволило установить диагноз, что привело к успешному проведению пренатальной диагностики и рождению здоровых сибсов.

Участие авторов

Участие авторов:Монахова А.В. — написание текста;Влодавец Д.В. — концепция, редактирование текста;Канивец И.В. — редактирование текста.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила 13

Поступила 13.11.2024Принята к печати 25.11.2024Опубликована 31.01.2025

Merosin-deficient muscular dystrophy is a rare neuromuscular disease characterized by diffuse muscular and epileptic seizures. The disease is inherited in an autosomal recessive type and occurs as a result of biallelic variants in the LAMA2 gene. In this gene there are described all types of violations of the normal nucleotide sequence (single nucleotide variants, variations in the number of DNA copies) which can lead to difficulties in genetic search. The combination of phenotype features (hypomimia, elongated face, ophthalmoparesis, muscle hypotonia, and weakness, spinal rigidity, contractures of large joints), laboratory and instrumental research results (increased activity of creatinephosphokinase in the blood, leukopathy on brain MRI) will help you choose the right diagnostic search tactics. In this article, we present a clinical case of a patient with three identified variants in the LAMA2 gene: two point substitutions (c.4048C>T and c.4860+75G>C) and deletion of exons 2 and 3. The use of several methods of genetic testing (high-throughput sequencing, chromosomal microarray analysis, Sanger sequencing) allowed the establishing of the diagnosis, which subsequently led to successful prenatal diagnosis and the birth of healthy siblings.

Contribution

Contribution:Monakhova A.V. — writing text;Vlodavets D.V. — concept, editing;Kanivets I.V. — editing.All co-authors — approval of the final version of the manuscript, responsibility for the integrity of all parts of the manuscript.

Acknowledgements

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: November 13, 2024Accepted: November 11, 2024Published: January 31, 2024

врождённые мышечные дистрофииврождённые миопатиимерозин-дефицитная мышечная дистрофияLAMA2хромосомный микроматричный анализcongenital muscular dystrophycongenital myopathymerosin-deficient muscular dystrophyLAMA2chromosome microarray analysisReferencesOliveira J., Parente Freixo J., Santos M., Coelho T. LAMA2 Muscular Dystrophy. 2012 Jun 7 [Updated 2020 Sep 17]. In: GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington; 1993–2024. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97333Oliveira J., Parente Freixo J., Santos M., Coelho T. LAMA2 Muscular Dystrophy. 2012 Jun 7 [Updated 2020 Sep 17]. In: GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington; 1993–2024. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97333Сидорова О.П., Котов А.С., Бунак М.С., Филюшкин Ю.Н. Новая классификация поясно-конечностной мышечной дистрофии. Нервно-мышечные болезни. 2022; 12(3): 10–6. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-3-10-16 https://elibrary.ru/lscmfnSidorova O.P., Kotov A.S., Bunak M.S., Filyushkin Yu.N. New classification of limb‑girdle muscular dystrophy. Nervno‑myshechnye bolezni. 2022; 12(3): 10–6. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-3-10-16 https://elibrary.ru/lscmfn (in Russian)Заваденко Н.Н., Влодавец Д.В. Л.О. Бадалян и современные достижения в изучении наследственных нервно-мышечных заболеваний. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1(1): 64–72. https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72 https://elibrary.ru/runsjuZavadenko N.N., Vlodavets D.V. L.O. Badalyan and current progress in the study of hereditary neuromuscular diseases. Nevrologicheskii zhurnal imeni L.O. Badalyana. 2020; 1(1): 64–72. https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72 https://elibrary.ru/runsju (in Russian)Oliveira J., Gruber A., Cardoso M., Taipa R., Fineza I., Gonçalves A., et al. LAMA2 gene mutation update: Toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum. Mutat. 2018; 39(10): 1314–37. https://doi.org/10.1002/humu.23599Oliveira J., Gruber A., Cardoso M., Taipa R., Fineza I., Gonçalves A., et al. LAMA2 gene mutation update: Toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum. Mutat. 2018; 39(10): 1314–37. https://doi.org/10.1002/humu.23599Lake N.J., Phua J., Liu W., Moors T., Axon S., Lek M. Estimating the prevalence of LAMA2 congenital muscular dystrophy using population genetic databases. J. Neuromuscul. Dis. 2023; 10(3): 381–7. https://doi.org/10.3233/jnd-221552Lake N.J., Phua J., Liu W., Moors T., Axon S., Lek M. Estimating the prevalence of LAMA2 congenital muscular dystrophy using population genetic databases. J. Neuromuscul. Dis. 2023; 10(3): 381–7. https://doi.org/10.3233/jnd-221552Yurchenco P.D., McKee K.K., Reinhard J.R., Rüegg M.A. Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies. Matrix Biol. 2018; 71–72: 174–87. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.11.009Yurchenco P.D., McKee K.K., Reinhard J.R., Rüegg M.A. Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies. Matrix Biol. 2018; 71–72: 174–87. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.11.009https://databases.lovd.nl/shared/genes/LAMA2/graphshttps://databases.lovd.nl/shared/genes/LAMA2/graphsTan D., Ge L., Fan Y., Chang X., Wang S., Wei C., et al. Natural history and genetic study of LAMA2-related muscular dystrophy in a large Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2021; 16(1): 319. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01950-xTan D., Ge L., Fan Y., Chang X., Wang S., Wei C., et al. Natural history and genetic study of LAMA2-related muscular dystrophy in a large Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2021; 16(1): 319. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01950-xOliveira J., Gonçalves A., Oliveira M.E., Fineza I., Pavanello R.C., Vainzof M., et al. Reviewing large LAMA2 deletions and duplications in congenital muscular dystrophy patients. J. Neuromuscul. Dis. 2014; 1(2): 169–79.Oliveira J., Gonçalves A., Oliveira M.E., Fineza I., Pavanello R.C., Vainzof M., et al. Reviewing large LAMA2 deletions and duplications in congenital muscular dystrophy patients. J. Neuromuscul. Dis. 2014; 1(2): 169–79.Vaz-Drago R., Custódio N., Carmo-Fonseca M. Deep intronic mutations and human disease. Hum. Genet. 2017; 136(9): 1093–11. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1809-4Vaz-Drago R., Custódio N., Carmo-Fonseca M. Deep intronic mutations and human disease. Hum. Genet. 2017; 136(9): 1093–11. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1809-4Lopez-Bigas N., Audit B., Ouzounis C., Parra G., Guigo R. Are splicing mutations the most frequent cause of hereditary disease? FEBS Lett. 2005; 579: 1900–3. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2005.02.047Lopez-Bigas N., Audit B., Ouzounis C., Parra G., Guigo R. Are splicing mutations the most frequent cause of hereditary disease? FEBS Lett. 2005; 579: 1900–3. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2005.02.047Gonorazky H., Liang M., Cummings B., Lek M., Micallef J., Hawkins C., et al. RNAseq analysis for the diagnosis of muscular dystrophy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016; 3(1): 55–60. https://doi.org/10.1002/acn3.267Gonorazky H., Liang M., Cummings B., Lek M., Micallef J., Hawkins C., et al. RNAseq analysis for the diagnosis of muscular dystrophy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016; 3(1): 55–60. https://doi.org/10.1002/acn3.267Greer K., Mizzi K., Rice E., Kuster L., Barrero R.A., Bellgard M.I., et al. Pseudoexon activation increases phenotype severity in a Becker muscular dystrophy patient. Mol. Genet. Genom. Med. 2015; 3(4): 320–6. https://doi.org/10.1002/mgg3.144Greer K., Mizzi K., Rice E., Kuster L., Barrero R.A., Bellgard M.I., et al. Pseudoexon activation increases phenotype severity in a Becker muscular dystrophy patient. Mol. Genet. Genom. Med. 2015; 3(4): 320–6. https://doi.org/10.1002/mgg3.144Blázquez L., Aiastui A., Goicoechea M., Martins de Araujo M., Avril A., Beley C., et al. In vitro correction of a pseudoexon-generating deep intronic mutation in LGMD2A by antisense oligonucleotides and modified small nuclear RNAs. Hum. Mutat. 2013; 34(10): 1387–95. https://doi.org/10.1002/humu.22379Blázquez L., Aiastui A., Goicoechea M., Martins de Araujo M., Avril A., Beley C., et al. In vitro correction of a pseudoexon-generating deep intronic mutation in LGMD2A by antisense oligonucleotides and modified small nuclear RNAs. Hum. Mutat. 2013; 34(10): 1387–95. https://doi.org/10.1002/humu.22379Monnier N., Ferreiro A., Marty I., Labarre-Vila A., Mezin P., Lunardi J. A homozygous splicing mutation causing a depletion of skeletal muscle RYR1 is associated with multi-minicore disease congenital myopathy with ophthalmoplegia. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(10): 1171–8. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg121Monnier N., Ferreiro A., Marty I., Labarre-Vila A., Mezin P., Lunardi J. A homozygous splicing mutation causing a depletion of skeletal muscle RYR1 is associated with multi-minicore disease congenital myopathy with ophthalmoplegia. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(10): 1171–8. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg121Sakr H.M., Fahmy N., Elsayed N.S., Abdulhady H., El-Sobky T.A., Saadawy A.M., et al. Whole-body muscle MRI characteristics of LAMA2-related congenital muscular dystrophy children: An emerging pattern. Neuromuscul. Disord. 2021; 31(9): 814–23. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.06.012Sakr H.M., Fahmy N., Elsayed N.S., Abdulhady H., El-Sobky T.A., Saadawy A.M., et al. Whole-body muscle MRI characteristics of LAMA2-related congenital muscular dystrophy children: An emerging pattern. Neuromuscul. Disord. 2021; 31(9): 814–23. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.06.012Magri F., Brusa R., Bello L., Peverelli L., Del Bo R., Govoni A., et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 gene mutations: new mutations expand the clinical spectrum of a still challenging diagnosis. Acta Myol. 2020; 39(2): 67–82. https://doi.org/10.36185/2532-1900-009Magri F., Brusa R., Bello L., Peverelli L., Del Bo R., Govoni A., et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 gene mutations: new mutations expand the clinical spectrum of a still challenging diagnosis. Acta Myol. 2020; 39(2): 67–82. https://doi.org/10.36185/2532-1900-009Oliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M.E., et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2008; 74(6): 502–12. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01068.xOliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M.E., et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2008; 74(6): 502–12. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01068.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.