neurojourНеврологический журнал имени Л.О. БадалянаL.O. Badalyan Neurological Journal2686-89972712-794XФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/2686-8997-2024-5-4-184-191wgrtacneurojour-152Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВнутрисемейная фенотипическая вариабельность болезни Вильсона–Коновалова у пациентов детского возрастаIntrafamilial phenotypic variability of the Wilson–Konovalov disease in pediatric patientshttps://orcid.org/0000-0001-9064-6443КомароваАлина ДмитриевнаKomarovaAlina D.

Врач-педиатр гастроэнтерологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: komarova.alina.d@yandex.ru

Pediatrician of the Gastroenterological department of the National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: komarova.alina.d@yandex.ru

komarova.alina.d@yandex.ruВоробьеваНадежда ЛеонидовнаVorobyevaNadezhda L.

Студентка педиатрического факультета Сеченовского Университета, 119991, Москва, Россия

Student, Pediatric faculty, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation

noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9159-9658ДжуртубаеваДжанет РуслановнаDzhurtubaevaDzhanet R.

Клинический ординатор первого года ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

1-year resident doctor of the National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4905-2373ПотаповАлександр СергеевичPotapovAleksandr S.

Доктор мед. наук, зав. гастроэнтерологическим отделением, начальник центра воспалительных заболеваний кишечника у детей ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России,119991, Москва, Россия; проф. кафедры педиатрии и детской ревматологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова Сеченовского Университета, 119991, Москва, Россия

DSc. (Medicine), Head of the Gastroenterological department, Head of the Center for Inflammatory Bowel Diseases in Children, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology, N.F. Filatov Clinical Institute of Children’s Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation

noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4885-4171СавостьяновКирилл ВикторовичSavostyanovKirill V.

Доктор биол. наук, зав. лаб. медицинской геномики, начальник медико-генетического центра ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

DSc. (Medicine), Head of the Medical genomics Lab, Head of the Medical Genetic Center, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

noemail@neicon.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияNational Medical Research Center for Children’s Health; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation20240402202554184191Copyright © Комарова А.Д., Воробьева Н.Л., Джуртубаева Д.Р., Потапов А.С., Савостьянов К.В., 20252025Комарова А.Д., Воробьева Н.Л., Джуртубаева Д.Р., Потапов А.С., Савостьянов К.В.Komarova A.D., Vorobyeva N.L., Dzhurtubaeva D.R., Potapov A.S., Savostyanov K.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.neuro-journal.ru/jour/article/view/152Введение

Введение. Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся полиморфизмом клинических проявлений и прогрессирующим течением с развитием необратимых и жизнеугрожающих состояний. Изучение фенотипов БВК усложняется количеством потенциальных факторов, играющих роль в его формировании, и их возможной комбинацией.

Для выявления значимости этих факторов в формировании клинической гетерогенности заболевания целесообразно проводить их анализ у сибсов, обладающих не только одинаковым генотипом, но и находящихся под воздействием сходных средовых факторов.

Цель — оценить особенности внутрисемейного клинического полиморфизма БВК у сибсов детского возраста и определить спектр факторов, влияющих на течение болезни.

Материалы и методы

Материалы и методы. В ретроспективном исследовании проанализированы данные состояния здоровья 22 сибсов из 11 семей: 1 пара монозиготных близнецов и 10 пар полных сибсов с диагнозом БВК, установленным на основании молекулярно-генетического исследования или диагностического алгоритма Leipzig, 2001 г.

Результаты

Результаты. Одинаковый фенотип отмечен в 8 из 11 семей: в 7 семьях — H2/H2, в 1 семье — H2+N. Различный фенотип наблюдался в 3 семьях: в одной — с развитием фульминантного гепатита у одного из сибсов, в 2 других — с наличием у старшего сибса неврологических изменений (H2+N/H2). В группах пациентов с неврологическими изменениями значения среднего возраста дебюта и постановки диагноза БВК были значимо выше, чем в группе детей с отсутствием данных проявлений. Средний уровень церулоплазмина у старших детей составил 14,2 ± 10,2 мг/дл, у младших — 12,8 ± 5,7 мг/дл, в то время как медианы уровня меди в суточной моче составили 223,6 [35,8; 1301] и 45,2 [5,8; 414] мкг/сут соответственно. У пациентов, имеющих в генотипе хотя бы одну «тяжёлую» мутацию, наблюдались более низкие значения церулоплазмина (p = 0,013) и высокие значения меди в суточной моче (p = 0,02) по сравнению с пациентами, имеющими в генотипе 2 «мягкие» мутации.

Заключение

Заключение. Фенотипическая вариабельность БВК у сибсов формируется преимущественно за счёт присоединения неврологичес­ких изменений и острой печёночной недостаточности, развившихся в результате поздней диагностики или воздействия внешних факторов. Генотип гена ATP7B и некоторые эпигенетические модификации также могут определять клиническую картину, однако для оценки их вклада требуются дальнейшие исследования.

Участие авторов

Участие авторов:Комарова А.Д. — концепция и дизайн, статистическая обработка, написание текста;Воробьева Н.Л. — сбор и обработка материала;Джуртубаева Д.Р. — сбор и обработка материала;Потапов А.С. — концепция исследования, редактирование текста;Савостьянов К.В. — концепция исследования, редактирование текста.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 12

Поступила 12.11.2024Принята к печати 03.12.2024Опубликована 31.01.2025

Introduction

Introduction. The Wilson–Konovalov disease (WKD) is a rare genetic disorder characterized by polymorphism of clinical manifestations and a progressive course with the development of irreversible and life-threatening conditions. The study of WKD phenotypes is complicated by the number of potential factors that play a role in its formation, their possible combination.

To identify the significance of these factors in the formation of clinical heterogeneity of the disease, it is advisable to conduct an analysis in siblings who not only have the same genotype, but are also under the influence of similar environmental factors.

Objective

Objective. To evaluate the features of intrafamilial clinical polymorphism of WKD in childhood siblings and determine the range of factors influencing the course of the disease.

Materials and methods

Materials and methods. In a retrospective study, we analyzed the health data of twenty two sibs from 11 families: 1 pair of monozygotic twins and 10 pairs of full sibs with a diagnosis of WKD established on the basis of a molecular genetic study or the diagnostic algorithm “Leipzig, 2001”.

Results

Results. The same phenotype was observed in 8 out of 11 families: in 7 families H2/H2, in 1 family-H2+N. A different phenotype was observed in 3 families: in one — with the development of fulminant hepatitis in one of the siblings, in the other two — with the presence of neurological changes in the older sibling (H2+N/H2). In the groups of patients with neurologic changes, the values of the mean age of onset and diagnosis of WKD were significantly higher than in the group of children without these manifestations. The mean ceruloplasmin level was 14.2 ± 10.2 mg/dL in older children and 12.8 ± 5.7 mg/dL in younger children, while the median 24-hour urine copper levels were 223.6 [35.8; 1301] μg/dL and 45.2 [5.8; 414] μg/dL, respectively. Patients with at least one “severe” mutation in the genotype had lower values of ceruloplasmin (p = 0.013) and high copper in daily urine (p = 0.02) compared to patients with two “mild” mutations in the genotype.

Conclusion

Conclusion. The phenotypic variability of WKD in sibs is formed mainly by the accession of neurologic changes and acute liver failure developed as a result of late diagnosis or environmental factors. The ATP7B gene genotype and some epigenetic modifications may also determine the clinical picture, but further studies are required to assess their contribution.

Contribution

Contribution:Komarova A.D. — concept and design, statistical processing, writing text;Vorobyeva N.L. — collection and processing of material;Dzhurtubaeva D.R. — collection and processing of material;Potapov A.S. — research concept, text editing;Savostyanov K.V. — research concept, text editing.All co-authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of its final version.

Acknowledgements

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: November 12, 2024Accepted: December 3, 2024Published: January 31, 2025

болезнь Вильсона–КоноваловадетифенотипсибсыгенетикаWilson–Konovalov diseasegeneticschildrenphenotypesiblingsReferencesChanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J. Gastroenterol. 2022; 28(1): 21–31. https://doi.org/10.4103/sjg.sjg_501_21Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J. Gastroenterol. 2022; 28(1): 21–31. https://doi.org/10.4103/sjg.sjg_501_21Socha P., Janczyk W., Dhawan A., Baumann U., D’Antiga L., Tanner S., et al. Wilson’s disease in children: a position paper by the hepatology committee of the European Society for Paediatric Gastroentero­logy, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018; 66(2): 334–44. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001787Socha P., Janczyk W., Dhawan A., Baumann U., D’Antiga L., Tanner S., et al. Wilson’s disease in children: a position paper by the hepatology committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018; 66(2): 334–44. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001787European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s Disease. J. Hepatol. 2012; 56(3): 671–85. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s Disease. J. Hepatol. 2012; 56(3): 671–85. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A., Kumeiko V.V. Epidemiology of Wilson’s disease and pathogenic variants of the ATP7B gene leading to diversified protein disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(4): 2402. https://doi.org/10.3390/ijms25042402Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A., Kumeiko V.V. Epidemiology of Wilson’s disease and pathogenic variants of the ATP7B gene leading to diversified protein disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(4): 2402. https://doi.org/10.3390/ijms25042402The Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available at: https://hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7BThe Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available at: https://hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7BLi M., Ma J., Wang W., Yang X., Luo K. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype–phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021; 21(1): 339. https://doi.org/10.1186/s12876-021-01911-5Li M., Ma J., Wang W., Yang X., Luo K. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype–phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021; 21(1): 339. https://doi.org/10.1186/s12876-021-01911-5例肝豆状核变性患者的基因型-表型关系和遗传学研究. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2024; 32(6): 558–62. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20240416-00208 (in Chinese)Genotype-phenotype relationship and genetics study of 115 cases with Wilson’s disease. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2024; 32(6): 558–62. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20240416-00208 (in Chinese)Gromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J., Bochow B., Rodo M., Tarnacka B., et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin. Genet. 2005; 68(6): 524–32. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2005.00528.xGromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J., Bochow B., Rodo M., Tarnacka B., et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin. Genet. 2005; 68(6): 524–32. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2005.00528.xCouchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D., Pagan C., Lion-François L., Guillaud O., et al. ATP7B variant spectrum in a French pediatric Wilson disease cohort. Eur. J. Med. Genet. 2021; 64(10): 104305. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104305Couchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D., Pagan C., Lion-François L., Guillaud O., et al. ATP7B variant spectrum in a French pediatric Wilson disease cohort. Eur. J. Med. Genet. 2021; 64(10): 104305. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104305Zhang S., Yang W., Li X., Pei P., Dong T., Yang Y., et al. Clinical and genetic characterization of a large cohort of patients with Wilson’s disease in China. Transl. Neurodegener. 2022; 11(1): 13. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00287-0Zhang S., Yang W., Li X., Pei P., Dong T., Yang Y., et al. Clinical and genetic characterization of a large cohort of patients with Wilson’s disease in China. Transl. Neurodegener. 2022; 11(1): 13. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00287-0Ferenci P. Polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase as disease modifier – A déjà-vu in Wilson disease? J. Hepatol. 2011; 55(4): 753–5. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.02.025Ferenci P. Polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase as disease modifier – A déjà-vu in Wilson disease? J. Hepatol. 2011; 55(4): 753–5. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.02.025Schiefermeier M. The impact of apolipoprotein E genotypes on age at onset of symptoms and phenotypic expression in Wilson’s disease. Brain. 2000; 123(3): 585–90. https://doi.org/10.1093/brain/123.3.585Schiefermeier M. The impact of apolipoprotein E genotypes on age at onset of symptoms and phenotypic expression in Wilson’s disease. Brain. 2000; 123(3): 585–90. https://doi.org/10.1093/brain/123.3.585Chabik G., Litwin T., Członkowska A. Concordance rates of Wilson’s disease phenotype among siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 2014; 37(1): 131–5. https://doi.org/10.1007/s10545-013-9625-zChabik G., Litwin T., Członkowska A. Concordance rates of Wilson’s disease phenotype among siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 2014; 37(1): 131–5. https://doi.org/10.1007/s10545-013-9625-zFerenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann. NY Acad. Sci. 2014; 1315: 1–5. https://doi.org/10.1111/nyas.12340Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann. NY Acad. Sci. 2014; 1315: 1–5. https://doi.org/10.1111/nyas.12340Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064Розина Т.П., Игнатова Т.М., Соловьева О.В. Болезнь Вильсона–Коновалова у 3 сестер: радикальное изменение прогноза при своевременной диагностике. Терапевтический архив. 2014; 86(4): 80–4. https://elibrary.ru/svpgqxRozina T.P., Ignatova T.M., Solovyeva O.V. Wilson–Konovalov disease in 3 sisters: A radical change in prognosis if timely diagnosed. Terapevticheskii arkhiv. 2014; 86(4): 80–4. https://elibrary.ru/svpgqx (in Russian)Bekele N., Ewnetu F., Hailu T., Tegegne Z., Tadesse A. Wilson’s disease: diagnosis of Wilson’s disease in Ethiopian young sisters. Clin. Case Rep. 2020; 2020: 7650170. https://doi.org/10.1155/2020/7650170Bekele N., Ewnetu F., Hailu T., Tegegne Z., Tadesse A. Wilson’s disease: diagnosis of Wilson’s disease in Ethiopian young sisters. Clin. Case Rep. 2020; 2020: 7650170. https://doi.org/10.1155/2020/7650170Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064Yahata S., Yung S., Mandai M., Nagahara T., Kuzume D., Sakaeda H., et al. Phenotypes and chronic organ damage may be different among siblings with Wilson’s disease. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(1): 27–30. https://doi.org/10.14218/jcth.2016.00064Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzghSavost’yanov K.V. Modern Algorithms for the Genetic Diagnosis of Rare Hereditary Diseases in Russian Patients [Sovremennye algoritmy geneticheskoi diagnostiki redkikh nasledstvennykh boleznei u rossiiskikh patsientov]. Moscow: Poligrafist i izdatel’; 2022. https://elibrary.ru/rduzghFerenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003; 23(3): 139–42. https://doi.org/10.1034/j.1600-0676.2003.00824.xFerenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003; 23(3): 139–42. https://doi.org/10.1034/j.1600-0676.2003.00824.xFerenci P., Stremmel W., Członkowska A., Szalay F., Viveiros A., Stättermayer A.F., et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2018; 67(2): 453–62. https://doi.org/10.1002/hep.30280Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A., Szalay F., Viveiros A., Stättermayer A.F., et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2018; 67(2): 453–62. https://doi.org/10.1002/hep.30280Takeshita Y., Shimizu N., Yamaguchi Y., et al. Two families with Wilson disease in which siblings showed different phenotypes. J. Hum. Genet. 2002; 47(8): 543–7. https://doi.org/10.1007/s100380200082Takeshita Y., Shimizu N., Yamaguchi Y., et al. Two families with Wilson disease in which siblings showed different phenotypes. J. Hum. Genet. 2002; 47(8): 543–7. https://doi.org/10.1007/s100380200082Medici V., Weiss K.H. Genetic and environmental modifiers of Wilson disease. In: Handbook of Clinical Neurology. Elsevier; 2017: 35–41. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-63625-6.00004-5Medici V., Weiss K.H. Genetic and environmental modifiers of Wilson disease. In: Handbook of Clinical Neurology. Elsevier; 2017: 35–41. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-63625-6.00004-5Cai L., Huang X., Ye Y., Yang D., Xie L., Fu D., et al. Role of gender and age in features of Wilson’s disease. Front. Neurol. 2023; 14: 1176946. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1176946Cai L., Huang X., Ye Y., Yang D., Xie L., Fu D., et al. Role of gender and age in features of Wilson’s disease. Front. Neurol. 2023; 14: 1176946. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1176946Dong Y., Wang R.M., Yang G.M., Yu H., Xu W.Q., Xie J.J., et al. Role for biochemical assays and Kayser-Fleischer rings in diagnosis of Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 19(3): 590–6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.05.044Dong Y., Wang R.M., Yang G.M., Yu H., Xu W.Q., Xie J.J., et al. Role for biochemical assays and Kayser–Fleischer rings in diagnosis of Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 19(3): 590–6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.05.044Kegley K.M., Sellers M.A., Ferber M.J., Johnson M.W., Joelson D.W., Shrestha R. Fulminant Wilson’s disease requiring liver transplantation in one monozygotic twin despite identical genetic mutation. Am. J. Transplant. 2010; 10(5): 1325–9. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2010.03071.xKegley K.M., Sellers M.A., Ferber M.J., Johnson M.W., Joelson D.W., Shrestha R. Fulminant Wilson’s disease requiring liver transplantation in one monozygotic twin despite identical genetic mutation. Am. J. Transplant. 2010; 10(5): 1325–9. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2010.03071.xSamadzadeh S., Kruschel T., Novak M., Kallenbach M., Hefter H. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022; 13(7): 1217. https://doi.org/10.3390/genes13071217Samadzadeh S., Kruschel T., Novak M., Kallenbach M., Hefter H. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022; 13(7): 1217. https://doi.org/10.3390/genes13071217Bruder C.E.G., Piotrowski A., Gijsbers A.A.C.J., Andersson R., Erickson S., Diaz de Ståhl T., et al. Phenotypically concordant and discordant monozygotic twins display different DNA copy-number-variation profiles. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82(3): 763–71. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.011Bruder C.E.G., Piotrowski A., Gijsbers A.A.C.J., Andersson R., Erickson S., Diaz de Ståhl T., et al. Phenotypically concordant and discordant monozygotic twins display different DNA copy-number-variation profiles. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82(3): 763–71. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.011Fraga M.F., Ballestar E., Paz M.F., Ropero S., Setien F., Ballestar M.L., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(30): 10604-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0500398102Fraga M.F., Ballestar E., Paz M.F., Ropero S., Setien F., Ballestar M.L., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(30): 10604-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0500398102

The authors declare that there are no conflicts of interest present.