neurojourНеврологический журнал имени Л.О. БадалянаL.O. Badalyan Neurological Journal2686-89972712-794XФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/2686-8997-2024-5-1-45-56zewlabneurojour-130Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESПервое описание редкого моногенного заболевания с полимикрогирией у монозиготных близнецов, обусловленного патогенным вариантом в гене WASF1The first description of a rare monogenic disease with polymicrogyria caused by a pathogenic variant in the gene WASF1 in monozygotic twinshttps://orcid.org/0000-0002-6316-9992КондаковаОльга БорисовнаKondakovaOlga B.

Канд. мед. наук, зав. отделением медицинской генетики МГЦ ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 9066-3698

e-mail: kondakova.ob@nczd.ru

MD, Ph.D., Head, Department of medical genetics, Medical Genetics Center, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: kondakova.ob@nczd.ru

kondakova.ob@nczd.ruhttps://orcid.org/0009-0000-9568-0747ГудковаАнастасия ПавловнаGudkovaAnastasia P.

Студент 6 курса института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия

e-mail: bluestarfff@mail.ru

6th year student, Institute of Clinical Medicine named after N.V. Sklifosovsky, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov (Sechenov University), Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: bluestarfff@mail.ru

bluestarfff@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0551-5869ГребенкинДмитрий ИгоревичGrebenkinDmitry I.

Врач-генетик отделения медицинской генетики МГЦ, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

AuthorID: 1023166

e-mail: grebenkin.di@nczd.ru

Geneticist, Department of medical genetics, Medical Genetics Center, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: grebenkin.di@nczd.ru

grebenkin.di@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1893-7198ДемьяновСемен ВалерьевичDemyanovSemen V.

Лаборант лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 3874-8540

e-mail: sema.demyanov@mail.ru

Laboratory assistant, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: sema.demyanov@mail.ru

sema.demyanov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5978-854XДавыдоваЮлия ИгоревнаDavydovaIuliia I.

Врач-генетик отделения медицинской генетики МГЦ, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: davydova.iui@nczd.ru

Geneticist, Department of medical genetics, Medical Genetics Center, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: davydova.iui@nczd.ru

davydova.iui@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5657-7851ЛялинаАнастасия АндреевнаLyalinaAnastasia A.

Врач-генетик отделения медицинской генетики МГЦ, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

e-mail: lialina.aa@nczd.ru

Geneticist, Department of medical genetics, Medical Genetics Center, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: lialina.aa@nczd.ru

lialina.aa@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5821-9783КанивецИлья ВячеславовичKanivetsIlya V.

Канд. мед. наук, врач — лабораторный генетик лаб. молекулярной генетической диагностики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 4204-3575

e-mail: dr.kanivets@genomed.ru

MD, Ph.D., doctor — laboratory geneticist, Laboratory of molecular genetic diagnostics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: kanivets.iv@nczd.ru

dr.kanivets@genomed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1423-0379ЖанинИлья СергеевичZhaninIlya S.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 6108-2016

e-mail: zhanin.is@nczd.ru

MD, Ph.D., senior researcher, Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: zhanin.is@nczd.ru

zhanin.is@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6648-2063ПушковАлександр АлексеевичPushkovAlexander A.

Канд. биол. наук, ведущ. науч. сотр. лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 2928-5764

e-mail: pushkovaa@nczd.ru

MD, Ph.D., leading researcher, Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: pushkovaa@nczd.ru

pushkovaa@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4885-4171СавостьяновКирилл ВикторовичSavostyanovKirill V.

Доктор биол. наук, начальник Медико-генетического центра, зав. лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия

eLibrary SPIN: 6377-3090

e-mail: savostyanovkv@nczd.ru

MD, Ph.D., DSci., Head, Medical Genetics Center, Head, Laboratory of medical genomics, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: savostyanovkv@nczd.ru

savostyanovkv@nczd.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation202423042024514556Copyright © Кондакова О.Б., Гудкова А.П., Гребенкин Д.И., Демьянов С.В., Давыдова Ю.И., Лялина А.А., Канивец И.В., Жанин И.С., Пушков А.А., Савостьянов К.В., 20242024Кондакова О.Б., Гудкова А.П., Гребенкин Д.И., Демьянов С.В., Давыдова Ю.И., Лялина А.А., Канивец И.В., Жанин И.С., Пушков А.А., Савостьянов К.В.Kondakova O.B., Gudkova A.P., Grebenkin D.I., Demyanov S.V., Davydova I.I., Lyalina A.A., Kanivets I.V., Zhanin I.S., Pushkov A.A., Savostyanov K.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.neuro-journal.ru/jour/article/view/130

Нарушение развития нервной системы с отсутствием речи и вариабельными судорогами (NEDALVS) — редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся задержкой моторного развития, неустойчивой походкой, умственной отсталостью, расстройствами аутистического спектра и судорогами. В настоящее время в мире описано 15 случаев NEDALVS.

NEDALVS обусловлен мутациями в гене WASF1, расположенном в хромосомной области 6q21. В гене описаны нонсенс- и миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и крупные делеции, захватывающие часть гена WASF1.

Приводим описание клинического случая NEDALVS, сопровождающегося пахи/полимикрогирией головного мозга у монозиготных близнецов 9 лет. Диагноз подтверждён полногеномным секвенированием с последующей валидацией найденного нуклеотидного варианта методом секвенирования по Сэнгеру. В гене WASF1 выявлен ранее описанный патогенный вариант c.1516C>T (p.R506*) в гетерозиготном состоянии.

Мы провели сравнительный анализ данных литературы и наших пациентов с синдромом NEDALVS. Для всех пациентов была характерна задержка моторного и психоречевого развития, тяжёлая умственная отсталость отмечалась у 53% пациентов, полное отсутствие речи — у 18%, аутистические проявления и судороги — у 41%, походка на широкой базе — у 29%, страбизм и проблемы со вскармливанием — у 35% больных.

Заключение

Заключение. Мутации в гене WASF1 приводят к формированию редкой формы умственной отсталости у детей. Приведённое нами описание клинической картины у монозиготных близнецов является первым в России, а о наличии пахи/полимикрогирии головного мозга при этом состоянии сообщено впервые. Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для выявления нарушений развития нервной системы в большинстве случаев обусловлено их неспецифической клинической картиной.

Соблюдение этических стандартов. Получено информированное добровольное согласие от родителей пациентов на публикацию фотоматериалов.

Участие авторов

Участие авторов:Кондакова О.Б. — концепция, написание текста, редактирование текста;Гудкова А.П. — написание текста, оформление демонстрационных материалов, редактирование текста;Гребенкин Д.И. — оформление демонстрационных материалов, написание текста;Демьянов С.В. — написание текста, редактирование текста;Давыдова Ю.И. — написание текста, редактирование текста;Лялина А.А. — оформление демонстрационных материалов, написание текста;Канивец И.В. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста;Жанин И.С. — проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, редактирование текста;Пушков А.А. — написание текста, редактирование текста;Савостьянов К.В. — написание текста, редактирование текста.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 30

Поступила 30.01.2024Принята к печати 16.02.2024Опубликована 27.04.2024

Neurodevelopmental disorder without speech and variable seizures (NEDALVS) is a rare autosomal dominant inherited disorder, characterized by motor development delay, mental retardation, wide-based gait, autism spectrum disorders and seizures.

Currently, fifteen cases of NEDALVS have been described worldwide.

NEDALVS caused by mutations in the WASF1 gene, located on the long arm of chromosome 6. Nonsense-, missense-, frameshift mutations and large deletion have been described in WASF1 gene.

We present the clinical case of 9-year monozygotic NEDALVS twins, accompanied by cerebral pachygyria/polymicrogyria. DNA diagnostic was performed using full genome sequencing, followed by validation using Sanger sequencing. A previously described heterozygous pathogenic variant c.1516C>T (p.R506*) in the WASF1 gene was identified.

We performed the results of a comparative analysis based on the literature and our patients. All patients had delayed motor and psycho-speech development, severe mental retardation was in 53% of cases, lack of speech — 18%, autistic manifestations and seizures — 41%, wide-based gait — 29%, strabismus and feeding problems — 35%.

Conclusion

Conclusion. WASF1 gene mutations caused a rare form of mental retardation in children. We present the first case of NEDALVS in Russian Federation and the world’s first description of pachygyria in patients, caused by WASF1 gene mutations. The use of NGS as a first-line test for research and diagnostic of neurodevelopmental disorder is determined by their non-specific clinical features.

Compliance with ethical standards. Informed voluntary consent was obtained from the parents of the patients for the publication of photographic materials.

Contribution

Contribution:Kondakova O.B. — concept, writing text, editing;Gudkova A.P. — writing text, design of demonstrating materials, editing;Grebenkin D.I. — design of demonstrating materials, writing text;Demyanov S.V. — writing text, editing;Davydova Iu.I. — writing text, editing;Lyalina A.A. — design of demonstrating materials, writing text;Kanivets I.V. — conducting laboratory molecular genetic diagnostics, editing;Zhanin I.S. — conducting laboratory molecular genetic diagnostics, editing;Pushkov A.A. — writing text, editing;Savostyanov K.V. — writing text, editing.All co-authors approval of the final version of the manuscript, responsibility for the integrity of all parts of the manuscript.

Acknowledgements

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: January 30, 2024Accepted: February 16, 2024Published: April 27, 202

ген WASF1синдром Ито–РаймондаNEDALVSпахигирияполимикрогирияумственная отсталостьврождённый порок развития головного мозгаламеллиподияWASF1 geneIto-Raymond syndromeNEDALVSpachygyriapolymicrogyriamental retardationcongenital brain malformationlamellipodiaReferencesMorris-Rosendahl D.J., Crocq M.A. Neurodevelopmental disorders-the history and future of a diagnostic concept. Dialogues Clin. Neurosci. 2020; 22(1): 65–72. https://doi.org/10.31887/dcns.2020.22.1/macrocqMorris-Rosendahl D.J., Crocq M.A. Neurodevelopmental disorders-the history and future of a diagnostic concept. Dialogues Clin. Neurosci. 2020; 22(1): 65–72. https://doi.org/10.31887/dcns.2020.22.1/macrocqSabariego-Navarro M., Fernández-Blanco Á., Sierra C., Dierssen M. Neurodevelopmental disorders: 2022 update. Free Neuropathol. 2022; 3: 3–8. https://doi.org/10.17879/freeneuropathology-2022-3801Sabariego-Navarro M., Fernández-Blanco Á., Sierra C., Dierssen M. Neurodevelopmental disorders: 2022 update. Free Neuropathol. 2022; 3: 3–8. https://doi.org/10.17879/freeneuropathology-2022-3801Ito Y., Carss K.J., Duarte S.T., Hartley T., Keren B., Kurian M.A., et al. De Novo Truncating Mutations in WASF1 Cause Intellectual Disability with Seizures. Am. J. Hum. Genet. 2018; 103(1): 144–53. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.06.001Ito Y., Carss K.J., Duarte S.T., Hartley T., Keren B., Kurian M.A., et al. De Novo Truncating Mutations in WASF1 Cause Intellectual Disability with Seizures. Am. J. Hum. Genet. 2018; 103(1): 144–53. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.06.001Srivastava S., Macke E.L., Swanson L.C., Coulter D., Klee E.W., Mullegama S.V., et al. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum of WASF1-related neurodevelopmental disorder. Brain Sci. 2021; 11(7): 931. https://doi.org/10.3390/brainsci11070931Srivastava S., Macke E.L., Swanson L.C., Coulter D., Klee E.W., Mullegama S.V., et al. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum of WASF1-related neurodevelopmental disorder. Brain Sci. 2021; 11(7): 931. https://doi.org/10.3390/brainsci11070931Zhao A., Zhou R., Gu Q., Liu M., Zhang B., Huang J., et al. Trio exome sequencing identified a novel de novo WASF1 missense variant leading to recurrent site substitution in a Chinese patient with developmental delay, microcephaly, and early-onset seizures: A mutational hotspot p.Trp161 and literature review. Clin. Chim. Acta. 2021; 523: 10–8. https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.030Zhao A., Zhou R., Gu Q., Liu M., Zhang B., Huang J., et al. Trio exome sequencing identified a novel de novo WASF1 missense variant leading to recurrent site substitution in a Chinese patient with developmental delay, microcephaly, and early-onset seizures: A mutational hotspot p.Trp161 and literature review. Clin. Chim. Acta. 2021; 523: 10–8. https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.030Shimojima Yamamoto K., Yanagishita T., Yamamoto H., Miyamoto Y., Nagata M., Ishihara Y., et al. Recurrent de novo pathogenic variant of WASF1 in a Japanese patient with neurodevelopmental disorder with absent language and variable seizures. Hum. Genome Var. 2021; 8(1): 43. https://doi.org/10.1038/s41439-021-00176-4Shimojima Yamamoto K., Yanagishita T., Yamamoto H., Miyamoto Y., Nagata M., Ishihara Y., et al. Recurrent de novo pathogenic variant of WASF1 in a Japanese patient with neurodevelopmental disorder with absent language and variable seizures. Hum. Genome Var. 2021; 8(1): 43. https://doi.org/10.1038/s41439-021-00176-4Tang X., Liu G., Lin L., Xiao N., Chen Y. The recurrent WASF1 nonsense variant identified in two unaffected Chinese families with neurodevelopmental disorder: case report and review of the literatures. BMC Med. Genomics. 2023; 16(1): 203. https://doi.org/10.1186/s12920-023-01630-8Tang X., Liu G., Lin L., Xiao N., Chen Y. The recurrent WASF1 nonsense variant identified in two unaffected Chinese families with neurodevelopmental disorder: case report and review of the literatures. BMC Med. Genomics. 2023; 16(1): 203. https://doi.org/10.1186/s12920-023-01630-8Kondakova О., Savostyanov K., Pushkov А., Kanivets M., Lyalina А., Davidova N., et al. Pachygyria in Russian monozygotic twins due to WASF1 mutation. Eur. J. Neurol. 2022; 29(Suppl. 1): 838–918. https://doi.org/10.1111/ene.15467Kondakova О., Savostyanov K., Pushkov А., Kanivets M., Lyalina А., Davidova N., et al. Pachygyria in Russian monozygotic twins due to WASF1 mutation. Eur. J. Neurol. 2022; 29(Suppl. 1): 838–918. https://doi.org/10.1111/ene.15467Schaks M., Giannone G., Rottner K. Actin dynamics in cell migration. Essays Biochem. 2019; 63(5): 483–95. https://doi.org/10.1042/ebc20190015Schaks M., Giannone G., Rottner K. Actin dynamics in cell migration. Essays Biochem. 2019; 63(5): 483–95. https://doi.org/10.1042/ebc20190015Чемерис А.С., Вахрушева А.В., Деркачева Н.И., Соколова О.С. Регуляция комплексом Arp2/3 преобразований актинового цитоскелета в клетке. Обзор. Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. 2018; 73(1): 3–9. https://elibrary.ru/ymcdfpChemeris A.S., Vakhrusheva A.V., Derkacheva N.I., Sokolova O.S. Regulation of the actin cytoskeleton transformation in the cell by ARP2/3 complex. Review. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16: Biologiya. 2018; 73(1): 3–9. https://doi.org/10.3103/S0096392518010042 https://elibrary.ru/uxmltePollitt A.Y., Insall R.H. WASP and SCAR/WAVE proteins: the drivers of actin assembly. J. Cell Sci. 2009; 122(Pt. 15): 2575–8. https://doi.org/10.1242/jcs.023879Pollitt A.Y., Insall R.H. WASP and SCAR/WAVE proteins: the drivers of actin assembly. J. Cell Sci. 2009; 122(Pt. 15): 2575–8. https://doi.org/10.1242/jcs.023879Chen X.J., Squarr A.J., Stephan R., Chen B., Higgins T.E., Barry D.J., et al. Ena/VASP proteins cooperate with the WAVE complex to regulate the actin cytoskeleton. Dev. Cell. 2014; 30(5): 569–84. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.08.001Chen X.J., Squarr A.J., Stephan R., Chen B., Higgins T.E., Barry D.J., et al. Ena/VASP proteins cooperate with the WAVE complex to regulate the actin cytoskeleton. Dev. Cell. 2014; 30(5): 569–84. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.08.001Александрова А.Ю. Пластичность механизмов миграции опухолевых клеток: приобретение новых свойств или возврат к «хорошо забытым» старым. Обзор. Биохимия. 2014; 79(9): 1169–87. https://elibrary.ru/snqwsrAleksandrova A.Yu. Plasticity of tumor cell migration: Acquisition of new properties or return to the past? Review. Biokhimiya. 2014; 79(9): 947–63. https://doi.org/10.1134/S0006297914090107 https://elibrary.ru/vacmkjСавостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: Полиграфист и издатель; 2022. https://elibrary.ru/rduzghSavost’yanov K.V. Modern Algorithms for the Genetic Diagnosis of Rare Hereditary Diseases in Russian Patients [Sovremennye algoritmy geneticheskoy diagnostiki redkikh nasledstvennykh bolezney u rossiyskikh patsientov]. Moscow: Poligrafist i izdatel’; 2022. https://elibrary.ru/rduzgh (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.